[發明專利]20-酰胺-(異羥肟酸)-孕烯醇酮類綴合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202210703805.7
• 申請日: 2022-06-21
• 公開（公告）號: CN114835769B
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 甘春芳;梁正會;劉欽洲;崔建國;黃燕敏;陳華龍
• 申請（專利權）人: 南寧師范大學
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理有限公司 11369
• 代理人: 許文宗

本發明公開了一種酰胺鍵鏈接的20?酰胺?(異羥肟酸)?孕烯醇酮類綴合物，其化學結構如下式所示：本發明的20?酰胺?(異羥肟酸)?孕烯醇酮類綴合物對人乳腺癌細胞(T47d)和人卵巢癌細胞(SKOV3)有顯著的抑制作用，可以用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物技術領域，更具體地說，本發明涉及一種20-酰胺-(異羥肟酸)-孕烯醇酮類綴合物及其制備方法及應用。

背景技術

人口的增長和人口老齡化，全球癌癥發病率和死亡率快速增長，2018年，FreddieBray博士于A?Cancer?Journal?for?Clinicians(CA)中報道，將有1810萬新癌癥病例和960萬癌癥死亡(Bray?F.,Ferlay?J.,Soerjomataram?I.,et?al.Global?cancer?statistics2018:GLOBOCAN?estimates?of?incidence?and?mortality?worldwide?for?36cancers?in185countries.CA:A?Cancer?Journal?for?Clinicians，68(6):394-424.)。文中提到男性中肺癌發病率和死亡率最高，女性中乳腺癌發病率和死亡率最高。

甾體化合物在生命過程中扮演重要的調節作用，是一類能夠普遍從動植物體內分離的化學分子，具有顯著活性。由于甾體化合物具有良好的膜滲透性，在臨床上用于治療癌癥的甾體化合物已有應用。對甾體化合物的改造，并研究其生理活性，是藥物化學方面的熱點領域

基于此，非常有必要研發一種至少對人乳腺癌有顯著效果的甾體化合物類抗癌藥物。

發明內容

本發明的一個目的是解決至少上述缺陷，并提供至少后面將說明的優點。

本發明的另一個目的是提供一種對人乳腺癌細胞(T47d)和人卵巢癌細胞(SKOV3)具有顯著的抑制作用的20-酰胺-(異羥肟酸)-孕烯醇酮類綴合物。

本發明的另一個目的是提供一種步驟簡潔，產率高的20-酰胺-(異羥肟酸)-孕烯醇酮類綴合物的制備方法。

本發明的另一個目的是提供一種20-酰胺-(異羥肟酸)-孕烯醇酮類綴合物作為制備抗癌藥物的應用。

為了實現本發明的這些目的和其它優點，本發明提供一種20-酰胺-(異羥肟酸)-孕烯醇酮類綴合物，其化學結構如下式所示：

酯基鏈接的20-酰胺-(異羥肟酸)-孕烯醇酮類綴合物的制備方法，包括：以己二酸單甲酯或辛二酸單甲酯為原料，在氯甲酸異丁酯和N-甲基嗎啉的活化下，與氧代三苯甲基羥胺進行反應，得到第一化合物或第二化合物。再對第一化合物或第二化合物在四氫呋喃作為溶劑，氫氧化鋰水溶液作為堿的情況下進行堿性水解反應，分別得到第三化合物或第四化合物。

再以孕烯醇酮為原料，溶于無水乙醇中，與乙酸鈉和鹽酸羥胺發生20-位羰基肟化反應得到第五化合物，將第五化合物溶于甲醇中，與一水合硫酸氫鈉、氰基硼氫化鈉和氯化鉬發生肟基胺化反應得到第六化合物。

將第六化合物溶于二氯甲烷，與第三化合物或第四化合物進行分子雜交反應，得到第七化合物或第八化合物為中間產物。再對第七化合物或第八化合物，用三氟乙酸進行脫三苯甲基保護得到第九化合物或第十化合物為目的產物。

優選的是，以己二酸單甲酯或辛二酸單甲酯為原料，在氯甲酸異丁酯和N-甲基嗎啉的活化下，與氧代三苯甲基羥胺進行反應，具體包括：取己二酸單甲酯或辛二酸單甲酯溶于無水四氫呋喃中，加入N-甲基嗎啉，再加入氯甲酸異丁酯，冷卻至0℃，5分鐘后加入氧代三苯甲基羥胺，常溫攪拌過夜，薄層色譜監測反應終點，待反應完成后，減壓旋蒸，旋干溶劑后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸，柱層析分析純化，分別得到白色固體為第一化合物或第二化合物。