[發(fā)明專利]一種熊果苷酯類衍生物及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210690016.4
• 申請日: 2022-06-17
• 公開（公告）號: CN115124581A
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李曉鳳;許海霞;趙光磊;吳暉
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C12P19/44;A61K8/60;A61Q19/02;A61K31/7034;A61P17/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 劉遠

本發(fā)明公開了一種熊果苷酯類衍生物及其制備方法與應(yīng)用；所述熊果苷酯類衍生物的結(jié)構(gòu)通式為其中，R為2～11個碳原子的直鏈飽和烷基、直鏈不飽和烷基或直鏈飽和單羧酸基。本發(fā)明通過將摩爾比為1:10～1：45的熊果苷和酰基供體加入到溶劑中，超聲促溶后，按熊果苷與生物催化劑的質(zhì)量比為1:1.9～13加入生物催化劑，混合均勻后在20?55℃下振蕩反應(yīng)1～72h，分離純化可得到熊果苷酯類衍生物。本發(fā)明所合成的熊果苷酯類衍生物為一類新型高效的酪氨酸酶抑制劑，脂溶性顯著高于熊果苷，并且能有效抑制酪氨酸酶活性及黑色素的生物合成，可作為皮膚美白用化妝品和皮膚色素沉著性疾病治療藥物的新原料。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種熊果苷酯類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

通過使用美白祛斑產(chǎn)品來減輕或消除色斑，可以達到美白的目的。近年來隨著人們對“美白”的需求，美白祛斑類化妝品的開發(fā)引起了國內(nèi)外眾多化妝品公司的高度重視，美白祛斑類化妝品也不斷地推陳出新，目前已成為一類重要的護膚類化妝品。色素是在表皮基底層內(nèi)的黑素小體中形成的，酪氨酸首先被酪氨酸酶羥基化形成多巴，多巴再經(jīng)酪氨酸酶氧化形成多巴醌，之后主要靠自然氧化，多巴醌→多巴色素→5，6-二羥基吲哚→吲哚-5，6-醌，隨后吲哚-5，6-醌經(jīng)自然聚合作用生成黑色素，在黑色素的生物合成過程中，酪氨酸酶是關(guān)鍵酶，通過抑制酪氨酸酶活性可有效的抑制黑色素的生成。目前開發(fā)出的酪氨酸酶活性抑制劑包括：使醌類還原成苯酚類的維生素C，使酪氨酸酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的二硫化物等。但是，目前還沒有發(fā)現(xiàn)涉及本發(fā)明的熊果苷酯作為皮膚美白化妝品及預防色素沉著的原料，本發(fā)明的熊果苷酯具有抑制酪氨酸酶活性和抑制B16小鼠黑色素瘤細胞黑色素合成的功效。

熊果苷是存在于熊果、越橘、烏飯樹和梨樹等綠色植物中的天然活性物質(zhì)，具有抗炎、抑菌、鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘和美白等生理活性，廣泛應(yīng)用于化妝品及醫(yī)藥行業(yè)。但熊果苷在結(jié)構(gòu)上屬于多羥基化合物，由于脂溶性較差，其透皮吸收能力較差，這限制了它在化妝品及醫(yī)藥中的應(yīng)用。已有研究表明，通過對活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)中羥基或羧基酰化，可提高物質(zhì)對細胞膜的穿透性、對酶的穩(wěn)定性、生物利用度及半衰期等。

目前，對熊果苷進行酰化修飾以提高其脂溶性的方法包括化學法和生物法。化學法使用化學催化劑，選擇性較差，因此具有副產(chǎn)物多和產(chǎn)物得率不高的不足，而且合成過程中存在引入溶劑多、步驟繁瑣以及污染大等弊端，如專利CN 105407863A中利用化學法合成了熊果苷酯，其糖環(huán)上四個羥基均被乙酰化。進而有研究采用酶法和細胞法來避免上述問題，由于酶及細胞等生物催化劑的天然高選擇性可獲得選擇性酯化產(chǎn)物，且具有反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。目前已知文獻利用細胞法(許海霞.非水相全細胞催化酚苷化合物酰化反應(yīng)的研究[D].華南理工大學,2018.)和酶法(楊榮玲.酶法合成糖苷及其酯類衍生物的研究[D].華南理工大學,2010.)來獲得熊果苷酯。然而，上述研究均采用了傳統(tǒng)有機溶劑，雖然產(chǎn)物選擇性提高了，但工藝過程由于采用了有毒有機溶劑，環(huán)境不友好。不僅如此，已有研究只針對提高熊果苷脂溶性，而忽視了改性前后對其產(chǎn)物活性的影響。針對現(xiàn)有研發(fā)現(xiàn)狀，本發(fā)明公開了一種綠色高效的熊果苷酯合成方法，采用綠色催化劑酶和細胞以及綠色反應(yīng)溶劑，實現(xiàn)了反應(yīng)過程中全綠色化。并通過研究酶和細胞與綠色溶劑之間的相互作用、綠色溶劑對底物的溶解作用、反應(yīng)體系中催化劑的選擇性以及底物轉(zhuǎn)化率等，建立了高效合成熊果苷酯的工藝條件。所選用新型綠色溶劑γ-戊內(nèi)酯或環(huán)戊酮作為反應(yīng)介質(zhì)，成功的實現(xiàn)了熊果苷酯的生物合成。γ-戊內(nèi)酯廣泛存在于蔬菜和水果，可用于食品添加劑，近年來更被列為綠色溶劑，是可取代傳統(tǒng)有機溶劑的良好選擇。環(huán)戊酮和γ-戊內(nèi)酯的使用使得整個催化過程更加的綠色，消除了產(chǎn)物殘留的溶劑是有毒的隱患。專利CN 103254256 A和專利CN1208608 A探索了不同熊果苷衍生物在美白及脫色素方面的潛能，但尚未見到對本發(fā)明所合成的熊果苷酯類衍生物在脫色素及酪氨酸酶抑制方面的報道。

發(fā)明內(nèi)容