[發明專利]中介體復合物亞基抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 202210685944.1
• 申請日: 2022-06-16
• 公開（公告）號: CN114990164A
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: 李湘盈;謝思;趙欣瀅;吳帆
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C12N15/867
• 分類號: C12N15/867;C12N15/113;C12N5/10;C12N5/0789;C12Q1/6883;C12Q1/6886;G01N33/574;G01N33/68;A61K31/7088;A61K31/713;A61K45/00;A61K48/00;A61P7/00;A
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 凃滔

本公開涉及促進造血干細胞或血液祖細胞分化為紅細胞或其前體細胞的方法，所述方法包括使所述造血干細胞或血液祖細胞與抑制中介體復合物的尾部亞基的表達和/或活性的抑制劑接觸的步驟。本公開還涉及抑制中介體復合物的尾部亞基的表達和/或活性的抑制劑在制備用于治療受試者中與造血功能異常相關的疾病的藥物中的用途，以及檢測中介體復合物的尾部亞基的表達和/或活性的試劑在制備用于對受試者中與造血功能異常相關的疾病進行診斷或預后的試劑盒中的用途。

技術領域

本發明涉及抑制中介體復合物的尾部亞基例如MED16的表達和/或活性的抑制劑在促進造血干細胞或血液祖細胞分化為紅細胞或其前體細胞，以及在相關疾病治療中的用途。

背景技術

造血在脊椎動物進化過程中是保守的。造血干細胞(HSC)存在于成人骨髓中，可以維持所有血細胞的持續產生，并在穩定狀態下作為可逐漸發育為多個或單個譜系的祖細胞。祖細胞產生負責單譜系分化和成熟血細胞產生的血液前體，包括骨髓細胞(單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞)、紅細胞、巨核細胞和淋巴細胞(Bryder,D.等人,I.L.Hematopoietic stem cells:the paradigmatic tissue-specific stem cell.Am JPathol 169,338-346)。紅細胞生成是造血干細胞(HSC)增殖和分化以產生成熟紅細胞(RBC)的過程(Orkin,S.H.和Zon,L.I.Hematopoiesis:an evolving paradigm for stemcell biology.Cell132,631-644；Dzierzak,E.和Philipsen,S.Erythropoiesis:development and differentiation.Cold Spring Harb Perspect Med 3,a011601)。機體以多種復雜機制在狹窄的正常范圍內調節RBC的數量(Hattangadi,S.M.等人，From stemcell to red cell:regulation of erythropoiesis at multiple levels by multipleproteins,RNAs,and chromatin modifications.Blood 118,6258-6268)。

一旦造血功能失控，就會導致各類疾病和發育障礙，例如骨髓增生異常綜合征(MDS)。MDS主要發生在70歲左右的患者中，發病率最高達每年每10萬人4-5例(Cazzola,M.Myelodysplastic Syndromes.N Engl J Med 383,1358-1374)。MDS是常見的髓系惡性腫瘤，定義為骨髓發育不良、血細胞減少、造血效率低下以及進展為急性髓性白血病(Chen,B.Y.等人，SETD2 deficiency accelerates MDS-associated leukemogenesis viaS100a9 in NHD13 mice and predicts poor prognosis in MDS.Blood 135,2271-2285)。包括涉及RNA剪接、轉錄調節、DNA修復的控制、DNA甲基化、信號傳導、組蛋白修飾和黏連蛋白復合物在內的一些突變驅動基因可導致MDS(Ogawa,S.Genetics of MDS.Blood 133,1049-1059)。已有一些治療MDS的方法，例如異基因干細胞移植和藥物治療。盡管近年來對MDS病理生理學的認識有了顯著提高，但仍需要更多的努力來尋找新的生物標志物以取得治療進展(Cazzola,M，如上引用)。

在造血過程中，依賴于細胞特異性轉錄因子的調節活性來精細地自我更新和分化。轉錄因子使用輔助調節因子通過一般轉錄機制傳遞信息，并確保特定基因表達程序的正確和適當輸出(Aranda-Orgilles,B.等人，MED12 Regulates HSC-Specific EnhancersIndependently of Mediator Kinase Activity to Control Hematopoiesis.Cell StemCell 19,784-799,)。