[發(fā)明專利]一種腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210677047.6
• 申請(qǐng)日: 2022-06-15
• 公開（公告）號(hào): CN115025063A
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高建青;吳宏輝;周彥軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué);浙江寰領(lǐng)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/50
• 分類號(hào): A61K9/50;A61K47/46;A61P9/10;A61P35/00;A61P25/28;A61P25/16;A61K9/127
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 邱啟旺

本發(fā)明公開了一種腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明利用了脂質(zhì)體類膜和干細(xì)胞膜兩種膜成分的相容性，構(gòu)建了腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)，所述腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)包含融合的干細(xì)胞膜與脂質(zhì)體，其中干細(xì)胞膜表達(dá)有VLA?4分子，該納米遞送系統(tǒng)具備仿生物囊泡結(jié)構(gòu)和磷脂雙分子層，具有向受損腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向作用，可負(fù)載血腦屏障破壞相關(guān)疾病藥物進(jìn)行靶向遞送，所涉及的制備方法簡便，條件可控，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化可能性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物遞送系統(tǒng)制備領(lǐng)域，尤其涉及一種腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)是由軟腦膜、脈絡(luò)叢、腦微血管和星狀膠質(zhì)組織所組成的生物屏障。其分隔了腦組織與循環(huán)系統(tǒng)，可有效防止外周循環(huán)系統(tǒng)中的細(xì)胞、細(xì)菌和內(nèi)毒素等進(jìn)入腦內(nèi)，維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)。BBB的內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密連接相互串聯(lián)，其緊密連接屬于不通透連接，由緊密連接蛋白形成的索狀結(jié)構(gòu)將兩相鄰細(xì)胞連接起來，從而封閉細(xì)胞間隙。因此。BBB的高選擇性和低滲透性也阻礙了疾病發(fā)生后向腦部的藥物傳遞，限制了療效發(fā)揮。腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(Brain microvascular endothelial cells，BMECs)是血腦屏障的基礎(chǔ)，在腦卒中發(fā)生后，由于大量炎癥因子的產(chǎn)生和流體剪切力的改變，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架和形態(tài)發(fā)生變化，緊密連接(Tight junction，TJ)打開進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障完整性被破壞，因此為靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建提供了基礎(chǔ)。炎癥環(huán)境下，內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子的表達(dá)水平被上調(diào)，循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等可通過黏附分子黏附在受損內(nèi)皮細(xì)胞表面，進(jìn)而發(fā)生變形并浸潤至病灶中。因而，此類黏附分子可以作為腦和受損血腦屏障靶向遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)的備選靶標(biāo)。

近年來，基于納米制備技術(shù)的納米遞送系統(tǒng)在靶向藥物遞送中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其中脂質(zhì)體作為商品化程度最高的納米制劑之一，因其具有較高的生物相容性，靈活的修飾能力和較為簡易的制備方法而受到研究者的青睞。如公開號(hào)為CN111920768A的中國專利公開了一種包載分子靶向藥物的脂質(zhì)體及其在制備治療腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明的分子靶向藥物脂質(zhì)體由分子靶向藥物、脂質(zhì)體成分如磷脂、膽固醇mPEG-DSPE和/或靶向分子修飾的PEG-DSPE等組成。該發(fā)明通過主動(dòng)或被動(dòng)載藥方式將分子靶向藥物包載入脂質(zhì)體內(nèi)水相或磷脂雙分子層制備而成，顯著增強(qiáng)分子靶向藥物抗腫瘤尤其是抗腦部腫瘤的效果。進(jìn)一步所述分子靶向藥物脂質(zhì)體與藥學(xué)上可接受的藥用成分和/或稀釋劑的組合制成各種劑型，具有潛在臨床應(yīng)用。隨著對(duì)天然來源生物材料的研究不斷深入，可將生物天然功能嫁接至納米遞送系統(tǒng)中。如申請(qǐng)?zhí)枮閆L201710686283.3的中國專利公開了一種利用干細(xì)胞攜載治療基因?qū)崿F(xiàn)了對(duì)缺血性腦卒中的有效治療。該發(fā)明將干細(xì)胞作為藥物的載體，能夠?qū)⑺幬锇邢蜻f送至病灶部位，實(shí)現(xiàn)靶向遞送藥物。然而，細(xì)胞載體在制備、載藥、儲(chǔ)存等環(huán)節(jié)要求較高，且其載藥量和載藥種類受限，整體成本較高。此外，由于細(xì)胞載體仍具有一定活性，在體內(nèi)循環(huán)中可能存在一定的安全隱患，因此，如何進(jìn)一步提高遞藥系統(tǒng)的治療效果是目前本領(lǐng)域亟需解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用，該腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)可提升脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)對(duì)受損血腦屏障的靶向性，并改善細(xì)胞載藥存在的載藥量低、藥物種類有限的問題，從而提高藥物對(duì)受損血腦屏障的靶向治療效果。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)，所述腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)包含融合的干細(xì)胞膜與脂質(zhì)體，其中干細(xì)胞膜表達(dá)有VLA-4分子。

上述腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向仿生納米遞送系統(tǒng)具備仿生物囊泡結(jié)構(gòu)和磷脂雙分子層，具有向受損腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向遞送藥物的作用。上述仿生物囊泡的納米遞送系統(tǒng)充分結(jié)合了兩種成分的優(yōu)勢(shì)：一方面，脂質(zhì)體具有靈活的載藥能力，提高載藥量；另一方面，干細(xì)胞膜保有向受損內(nèi)皮細(xì)胞靶向的主要功能蛋白VLA-4，賦予整個(gè)遞送系統(tǒng)具有與干細(xì)胞膜類似的受損內(nèi)皮細(xì)胞親和力。