[發明專利]一種多廿烷醇阿托伐他汀鈣復方制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202210673089.2
• 申請日: 2022-06-15
• 公開（公告）號: CN114903862B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 葉明進;陶安進;袁建成;蔡磊
• 申請（專利權）人: 湖北中古生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K47/38;A61K47/14;A61K47/02;A61K47/40;A61K47/32;A61K47/20;A61K9/36;A61K31/045;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王洋

本發明提供了一種多廿烷醇阿托伐他汀鈣復方制劑，包括多廿烷醇片層和阿托伐他汀鈣片層。所述復方組合物為含有多廿烷醇片層和阿托伐他汀鈣片層的雙層片，采用濕法制粒制備多廿烷醇速釋顆粒，采用干法制粒制備阿托伐他汀鈣速釋顆粒，不僅解決了阿托伐他汀鈣和多廿烷醇相容性問題，保證了阿托伐他汀鈣和多廿烷醇兩成分的含量均一性以及穩定的溶出度。服用該新型復方制劑與同時服用兩種單方市售藥品相比，治療老年高脂血癥具有較好的臨床療效，可有效調節血脂水平，用藥更為方便，具有良好的順應性，安全性較好，具有一定的臨床推廣應用價值。本發明具有工藝可操作性強，重現性好，最大程度地簡化了工藝，縮短了工藝周期的優點。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，尤其是涉及一種多廿烷醇阿托伐他汀鈣復方制劑及其制備方法。

背景技術

多廿烷醇為最新一類的降脂藥，是獨立于他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑及膽固醇吸收抑制劑這五大類降脂藥的第六類新藥。系自蔗蠟中提取的多種脂肪醇的混合物，其主要成份是1-二十八烷醇，另有1-三十二烷醇、1-三十烷醇、1-二十四烷醇、1-三十四烷醇、1-二十六烷醇、1-二十七烷醇及1-二十九烷醇。

動物試驗發現，多廿烷醇可以降低正常及內源性高膽固醇動物的血清中膽固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平。多種動物模型研究顯示，多廿烷醇能降低肝臟、脂肪組織、心臟中的膽固醇。非臨床模型顯示，多廿烷醇通過抑制膽固醇的生物合成而發揮作用。此外，多廿烷醇增加LDL與受體的結合和內在化過程，促進LDL-C的分解代謝，從而降低血漿中LDL-C的水平。多廿烷醇還可增加高密度脂蛋白(HDL-C)水平，降低甘油三酯及極低密度脂蛋白(VLDL-C)水平。毒理研究臨床前研究表明，口服多廿烷醇幾乎沒有急性毒，并且未見遺傳毒性、生殖毒性和致癌性。

多廿烷醇片最早由古巴達爾瑪實驗室有限公司研發并于1991年獲得古巴藥監局的批準在古巴上市銷售。在國內最早于2006年獲得中國藥品監督管理局的批準而進口到國內。多廿烷醇片為普通片劑，為單方制劑。

他汀類藥物是全球廣泛使用的治療心腦血管疾病的藥物。阿托伐他汀鈣為他汀類血脂調節藥，主要作用部位在肝臟，可減少膽固醇的合成，增加低密度脂蛋白受體合成，使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。研究結果顯示，阿托伐他汀不僅能全面調節血脂，還有穩定動脈粥樣硬化斑塊、改善血管內皮功能、抑制炎癥和減少血栓形成等作用，阿托伐他汀在治療糖尿病足方面也有一定療效。

阿托伐他汀鈣片由美國輝瑞公司研發，并于1997年獲FDA批準在美國上市，2000年獲準進入中國市場。其臨床使用顯示安全有效，耐受性好，不良反應較輕。目前在高脂血癥、冠心病、高血壓和腦卒中等心腦血管疾病方面得到廣泛應用。

高血脂癥是中老年患者常見的血脂代謝異常性疾病，是冠心病公認性獨立危險因素，其能夠通過增加動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂風險，從而對冠心病發生和惡化產生促進作用。應用調脂藥物進行降脂治療是目前臨床治療高血脂癥、防治心血管病變的主要手段，因此降脂方案的選用則會對治療的有效性和安全性產生直接影響。他汀類藥物(如阿托伐他汀)一直被認為是調脂治療的首選藥物，但由于目前臨床研究發現部分血脂異常患者對他汀類藥物出現副作用和不良耐受性；多廿烷醇是從古巴西部甘蔗蠟中提取有效成份制成的含有8種脂肪醇的純天然生物制劑，是一種新型調脂藥，可抑制膽固醇合成及提高LDL的血液清除率，有效降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，短期和長期應用的耐受性和安全性均良好。

目前口服多廿烷醇制劑為單方制劑、阿托伐他汀類藥物大多數為單方制劑，還沒有多廿烷醇與阿托伐他汀鈣復方制劑上市。而且多廿烷醇水溶性差，制備工藝復雜，輔料種類多且使用有機溶劑；阿托伐他汀鈣為水難溶性藥物，在酸水中的溶解度極低，一般阿托伐他汀鈣制劑因為水溶性不好導致的溶出度偏低，并且隨著放置時間的延長或穩定性試驗條件的加劇，制劑溶出會出現逐漸降低的情況，同時阿托伐他汀鈣對光、濕度、加熱條件都存在不同程度的敏感性。

因此需要對其制劑生產工藝進行研究和優化，在保證產品質量的同時盡可能地簡化生產工藝。