[發明專利]一種N-(2-羥乙基)煙酰胺的制備方法和尼可地爾的制備方法

在審

• 申請號: 202210671415.6
• 申請日: 2022-05-18
• 公開（公告）號: CN114920691A
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發明（設計）人: 李慶明;凌秀才;陳懇;王青
• 申請（專利權）人: 海口天行健藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種尼可地爾的制備方法，以煙酰胺為起始原料，通過轉酰胺化法直接合成N?(2?羥乙基)煙酰胺，再用非發煙的硝酸、乙酸酐和濃硫酸的混合物硝化制得尼可地爾。該方法簡化現有的合成工藝，操作簡便，更適合大規模生產；同時提高了各步反應中所得產物的收率，大幅減少了反應試劑種類和用量，生產成本更低。解決了現有制備工藝存在反應步驟比較多，試劑消耗大，生產效率低，環境污染大，所制得的產品質量差、收率低的技術問題。

本申請要求于2021年06月22日提交中國專利局、申請號為CN202110691715.6、發明名稱為“一種尼可地爾的制備方法”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，尤其涉及一種N-(2-羥乙基)煙酰胺的制備方去和尼可地爾的制備方法。

背景技術

尼可地爾，曾用名為硝煙酯、硝酸乙氧煙酰胺和煙浪丁，化學名為N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，是一種硝酸酯類抗心絞痛藥，具有擴張大冠狀動脈、舒張容量血管、減少前負荷的作用。同時尼可地爾作為高選擇性鉀ATP通道開放劑，可舒張血管平滑肌、擴張微小冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量，模擬缺血預適應，保護心肌。

尼可地爾最早由中外制藥株式會社開發，1976年日本中外制藥公司申請專利DT2714713，并同時申請了美國專利US4200640，首次公開了尼可地爾的制備方法、藥理毒理及其臨床用途。1978年試制成功，1981年用于臨床研究。日本中外制藥株式會社最早開發了尼可地爾片劑，于1983年9月21日獲得批準，并進行了臨床應用。該公司根據臨床需要開發了一種能夠快速起效和調整劑量的注射劑，1993年7月2日批準了注射用尼可地爾2mg和12mg兩種規格，1996年12月5日批準了48mg規格，用于治療“不穩定型心絞痛”。

目前，尼可地爾通常使用N-(2-羥乙基)煙酰胺通過硝化反應制得。

上述硝化反應一般使用發煙硝酸或濃硫酸/硝酸混合酸，該方法存在局限性，一方面反應過程會產生大量熱，如果控制不好溫度會快速升高，甚至引發爆炸的風險，特別是在工業上大規模生產時，風險將更加難以控制；另一方面為了保證反應正常進行，需要使用過量的硝酸，由此會造成尼可地爾或其中間體被氧化或將反應轉向形成其他硝基衍生物，因此反應收率普遍不高，雜質含量較高。此外，為了將尼可地爾從反應液中分離出來，需要使用大量氨水中和過量的硝酸或濃硫酸，由此產生了大量高污染廢水。

中國專利CN103370301A公開了由N-(2-羥基乙基)煙酰胺在乙酸酐的存在下用硝酸硝化來合成尼可地爾的方法，解決了發煙硝酸或硝酸/濃硫酸作為硝化劑涉及的安全性問題，并且使得所分離的產物具有優異的產率和質量。由于需要消耗1當量的硝酸生成N-(2-羥基乙基)煙酰胺或尼可地爾的硝酸鹽，因此，硝酸用量較大，與硝化底物摩爾比為2.0～2.4；而且乙酸酐用量也需要按照相應比例加大。此外，該合成方法將反應內容物緩慢傾倒入24％氨水中，不適合規模化生產；為了中和硝化過程加入的冰醋酸、乙酸酐和剩余的硝酸，氨水使用量很大，由此會產生大量高污染廢液。

上述合成反應關鍵中間體N-(2-羥乙基)煙酰胺通常是采用煙酸乙酯或甲酯與乙醇胺反應制得。為了得到煙酸乙酯或甲酯，通常以煙酸為原料在濃硫酸的催化下與醇進行酯化反應，或者將煙酰氯與醇進行反應制得。該合成方法需要分兩步反應，因此總體收率較低，生產成本高，而且試劑用量較大，產生了大量高污染強腐蝕性廢液。

國內有文獻(肖穎.黑龍江醫藥，1993，(3)∶8-9)公開了通過乙醇胺直接酰化煙酸制備N-(2-羥乙基)煙酰胺的方法。但是反應溫度高達180℃，反應收率僅為69.6％。

為了解決現有制備工藝存在反應步驟比較多，試劑消耗大，生產效率低，環境污染大，所制得的產品質量差、收率低的技術問題，需要對尼可地爾合成工藝路線進行了重新優化設計。

發明內容