[發(fā)明專利]一種N-(2-羥乙基)煙酰胺的制備方法和尼可地爾的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210671415.6
• 申請日: 2022-05-18
• 公開（公告）號(hào): CN114920691A
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李慶明;凌秀才;陳懇;王青
• 申請（專利權(quán)）人: 海口天行健藥物研究有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/82
• 分類號(hào): C07D213/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種N-(2-羥乙基)煙酰胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將煙酰胺、乙醇胺和催化劑加入到反應(yīng)釜中，加熱至120～180℃，攪拌反應(yīng)4～10h；

反應(yīng)結(jié)束，120～180℃減壓蒸餾，控制真空度≤-0.08Mpa，至無明顯液體蒸餾出，結(jié)束蒸餾；將濃縮物冷卻至60～80℃，攪拌下加入冰醋酸溶解，冷卻至室溫，得到N-(2-羥乙基)煙酰胺溶液。

2.一種尼可地爾的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟(1)：將煙酰胺、乙醇胺和催化劑加入到反應(yīng)釜中，加熱至120～180℃，攪拌反應(yīng)4～10h，具體的反應(yīng)方程式如下：

反應(yīng)結(jié)束，120～180℃減壓蒸餾，控制真空度≤-0.08Mpa，至無明顯液體蒸餾出，結(jié)束蒸餾；將濃縮物冷卻至60～80℃，攪拌下加入冰醋酸溶解，冷卻至室溫，得到N-(2-羥乙基)煙酰胺溶液，取出備用；

步驟(2)：將反應(yīng)溶劑加入反應(yīng)釜中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至15～20℃，攪拌下依次加入乙酸酐、硝酸和濃硫酸，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度不超過30℃，加完后繼續(xù)攪拌0.5～2h；

將步驟(1)制得的N-(2-羥乙基)煙酰胺溶液滴加到反應(yīng)釜中，控制反應(yīng)溫度在10～30℃，具體的反應(yīng)方程式如下：

反應(yīng)結(jié)束后，降溫至10～15℃，攪拌下加入析晶溶劑，加完后冷卻至15～20℃攪拌析晶1～2h，濾過，得到尼可地爾鹽，取出備用；

反應(yīng)溶劑和析晶溶劑包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮或者甲基叔丁基醚；步驟(3)：將純化水加入反應(yīng)釜中，再加入步驟(2)制得的尼可地爾鹽，加熱至25～30℃溶解，加入活性炭攪拌脫色，過濾，將濾液降溫至10～15℃，滴加氨水，控制濾液溫度在25℃以內(nèi)，調(diào)節(jié)濾液pH值至5.0～7.0；冷卻至5～20℃繼續(xù)攪拌析晶0.5～3h，過濾得到尼可地爾粗品，取出備用；

步驟(4)：將重結(jié)晶溶劑加入反應(yīng)釜中，加入步驟(3)制得的尼可地爾粗品，攪拌下加熱至30～35℃溶解，加入活性炭攪拌脫色，過濾，將濾液攪拌下冷卻到10～15℃，加入純化水?dāng)嚢栉鼍?～2h，過濾，得尼可地爾濕品；將尼可地爾濕品置于烘箱中30～40℃減壓干燥10～16h，得尼可地爾成品。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼可地爾的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，催化劑包括硼酸、硼酸鹽或硼酸酯。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的尼可地爾的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，催化劑與煙酰胺的摩爾比為0.01～0.3∶1。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼可地爾的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，乙醇胺與煙酰胺的摩爾比為1.0～2.0∶1。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼可地爾的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，反應(yīng)溫度為150～160℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼可地爾的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，N-(2-羥乙基)煙酰胺溶液中N-(2-羥乙基)煙酰胺與硝酸摩爾比為1∶1.0～1.8。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼可地爾的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，N-(2-羥乙基)煙酰胺溶液中N-(2-羥乙基)煙酰胺與濃硫酸摩爾比為1∶0.1～1.0。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼可地爾的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，N-(2-羥乙基)煙酰胺溶液中N-(2-羥乙基)煙酰胺與乙酸酐摩爾比為1∶7。

10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼可地爾的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，重結(jié)晶溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇或者丙酮。