[發(fā)明專利]一種超聲響應(yīng)尿激酶溶栓納米脂質(zhì)體及其制備與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210656503.9
• 申請(qǐng)日: 2022-06-10
• 公開（公告）號(hào): CN115025219B
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅宇;李棟;張美芳;劉錫建;單宏麗;袁春平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海工程技術(shù)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K38/49;A61K38/48;A61K47/60;A61K41/00;A61P7/02
• 代理公司: 上海科盛知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

本發(fā)明涉及智能藥劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種超聲響應(yīng)尿激酶溶栓納米脂質(zhì)體及其制備與應(yīng)用。首先EDC、NHS、PpIX與DSPE?NHsubgt;2/subgt;發(fā)生酰胺化反應(yīng)，得到DSPE?PpIX；EDC、NHS、DSPE?ROS?Linker?COOH與PEGsubgt;2k/subgt;?NHsubgt;2/subgt;發(fā)生酰胺化反應(yīng)，得到DSPE?ROS?Linker?PEGsubgt;2k/subgt;；然后將DSPE?PpIX與DSPE?ROS?Linker?PEGsubgt;2k/subgt;溶于溶劑中，后處理得到前體液；最后將尿激酶與前體液混勻，自組裝后后處理得到超聲響應(yīng)尿激酶納米脂質(zhì)體。本發(fā)明制備得到的超聲響應(yīng)尿激酶溶栓納米脂質(zhì)體在制備負(fù)載尿激酶、凝血酶、親疏水化療藥的藥物中具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及智能藥劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種超聲響應(yīng)尿激酶溶栓納米脂質(zhì)體及其制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺栓塞(pulmonary?embolism，PE)是指各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支導(dǎo)致的疾病或臨床綜合征，包括肺血栓栓塞癥(pulmonary?thromboembolism，PTE)、脂肪栓塞、羊水栓塞、腫瘤栓塞等，其中肺血栓栓塞癥為最常見的類型，即我們通常所說的急性肺栓塞(acutepulmonary?embolism，APE)。肺栓塞常繼發(fā)于深靜脈血栓形成(deep?venous?thrombosis，DVT)，實(shí)質(zhì)上為同一疾病不同階段的臨床表現(xiàn)形式，合稱為靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism，VTE)。APE的病死率也較高，在西方國(guó)家位于心肌梗死和惡性腫瘤之后，高居第三位。據(jù)估計(jì)，APE在發(fā)病后1h內(nèi)死亡的約占10％，未經(jīng)診治的APE病死率可達(dá)30％，若經(jīng)早期干預(yù)及治療，病死率可降至2％-8％。因此，APE是一個(gè)發(fā)病率高、誤診率高、病死率高的疾病，需要引起臨床醫(yī)師對(duì)該病的重視。APE的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而不斷升高，年齡大于40歲即被視為APE的高危因素。40歲以下的PE患者發(fā)病率及病死率遠(yuǎn)低于老年人

外科手術(shù)可以有效地清除血管中的血栓，但是手術(shù)難度高、風(fēng)險(xiǎn)大，對(duì)醫(yī)院的醫(yī)療設(shè)備及醫(yī)生的醫(yī)術(shù)水平要求很高；需要復(fù)雜的術(shù)前準(zhǔn)備；術(shù)后并發(fā)癥較多；費(fèi)用也很高。除手術(shù)外，還可采用藥物溶栓。迄今為止，臨床上使用的溶栓藥物主要是尿激酶(Urokinase，UK)。而溶栓的同時(shí)必須考慮劑量過大會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)，劑量小又達(dá)不到溶栓目的這一平衡點(diǎn)。因此，迫切需要探索和開發(fā)一種療效可靠、操作簡(jiǎn)單、副作用小、并發(fā)癥少的急性血栓栓塞新藥物或者新技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決尿激酶的智能控釋，避免其溶栓的同時(shí)帶來出血風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明的目的是提供一種超聲響應(yīng)尿激酶溶栓納米脂質(zhì)體及其制備與應(yīng)用。

近年來發(fā)展起來的聲動(dòng)力調(diào)控藥物控釋系統(tǒng)是一種基于超聲波激發(fā)聲敏劑觸發(fā)聲化學(xué)反應(yīng)并產(chǎn)生活性氧(ROS)激活或者破壞藥物控釋系統(tǒng)的化學(xué)鍵、空間結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放新技術(shù)。與激光作為媒介調(diào)控藥物釋放技術(shù)相比，超聲波具有比激光更深的軟組織穿透深度(≥10cm)，具有更好的臨床應(yīng)用和轉(zhuǎn)化潛力。

本發(fā)明旨在結(jié)合超聲波的深層組織穿透和尿激酶的高效溶栓優(yōu)勢(shì)，開發(fā)一種先進(jìn)、安全、高效的智能溶栓藥物并用于急性肺栓塞的治療。本發(fā)明首先對(duì)納米脂質(zhì)體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將對(duì)ROS敏感(單線態(tài)氧敏感)ROS?Linker用于連接脂質(zhì)體的親水端(PEG_2k-NH₂)和疏水端(DSPE-ROS?Linker-COOH)得到雙親性的脂質(zhì)體片段，以獲得超聲響應(yīng)的智能“納米膠囊”。納米脂質(zhì)體主要成分中的聲敏劑原卟啉在超聲作用下產(chǎn)生單線態(tài)氧以打斷親水性片段和疏水性片段之間的連接，最后導(dǎo)致納米脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)塌陷。一方面實(shí)現(xiàn)了尿激酶在病灶栓塞部位的精準(zhǔn)釋放，提高了栓塞部位的局部藥物濃度，高效溶栓；另一方面，其載有溶栓藥物尿激酶的ULU，在其他器官或組織中不受外源超聲刺激，膠囊結(jié)構(gòu)保持完整，尿激酶仍被“封存”在納米脂質(zhì)體內(nèi)，避免傳統(tǒng)靜脈注射尿激酶劑量過大引起的出血風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明可應(yīng)用于尿激酶、凝血酶、親疏水化療藥物的超聲波響應(yīng)智能遞送，并為急性肺栓塞的高效、安全治療藥物的開發(fā)提供一種新的策略和借鑒。