[發(fā)明專利]一種外消旋米格列奈的制備方法

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• 申請日: 2022-06-10
• 公開（公告）號: CN114890933A
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳曉進(jìn);姜冉;潘鴻
• 申請（專利權(quán)）人: 恒升德康（南京）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 南京禾易知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32320
• 代理人: 謝一龍

1.一種外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，采用分步反應(yīng)，包括如下步驟：

S1、3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺的合成：以N-(8-氨基喹啉)-3-丁烯酰胺為原料，以芳氰化合成方式純化后制得3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺；

S2、2-芐基琥珀酸的合成：置3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺、氫氧化鉀、乙醇和水于反應(yīng)瓶中回流反應(yīng)36h，反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯多次萃取所得反應(yīng)液并合并有機(jī)相，經(jīng)純化濃縮干燥后即得2-芐基琥珀酸；

S3、2-芐基丁二酸酐的合成：于惰性氣氛下，2-芐基琥珀酸與三氟乙酸酐于0℃下完成反應(yīng)，除去所得反應(yīng)液中易揮發(fā)組分即得2-芐基丁二酸酐；

S4、外消旋米格列奈的合成：溶解2芐基丁二酸酐于溶劑中，于0℃下向溶液中滴入順式全氫異吲哚完成反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)純化洗滌干燥之后即得外消旋米格列奈。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，所述芳氰化合成過程中，原料包括N-(8-氨基喹啉)-3-丁烯酰胺、碘苯、氰基甲酸乙酯、雙(三氟甲磺酸)鎳以及磷酸鈉，所述原料摩爾比為1:2-3:1.5-2:0.1-0.15:1.5-3；

所用反應(yīng)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚中的任意一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，所述芳氰化合成過程于惰性氣氛下在100-130℃攪拌反應(yīng)24-36h，于反應(yīng)結(jié)束后將混合物減壓蒸發(fā)去除溶劑得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜柱純化，得產(chǎn)物3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，所述色譜柱填充物為硅膠，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜柱洗脫，洗脫液為乙酸乙酯和石油醚的混合物，乙酸乙酯和石油醚的體積比為1:3-5。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，于S2中，3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺與氫氧化鉀的摩爾比為1:5-20。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，回流反應(yīng)于90-120℃下進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取三次去除8-氨基喹啉后以鹽酸調(diào)節(jié)水相pH至1-3，隨后以乙酸乙酯萃取水相得2-芐基琥珀酸；所述鹽酸濃度為3M。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，于S3中，所述反應(yīng)過程于0℃下反應(yīng)2-4h，除去反應(yīng)液中易揮發(fā)組分過程于真空環(huán)境下進(jìn)行。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，于S4中，2芐基丁二酸酐與順式全氫異吲哚摩爾比為1:1-1.5；所述溶劑為二氯甲烷或甲苯中任意一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，反應(yīng)液于25-50℃反應(yīng)2-5h，于反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸發(fā)出去二氯甲烷后以異丙醚洗滌，所得產(chǎn)物于真空環(huán)境下進(jìn)行干燥即得外消旋米格列奈。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，所述N-(8-氨基喹啉)-3-丁烯酰胺的合成過程具體如下：

于反應(yīng)容器中依次加入足量乙烯基乙酸、8-氨基喹啉、吡啶、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和二氯甲烷，反應(yīng)于室溫下進(jìn)行直至8-氨基喹啉完全轉(zhuǎn)化，向所述反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液攪拌；

所得混合液以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相并以飽和食鹽水洗滌，于真空環(huán)境下濃縮后剩余物通過柱色譜分離純化得到N-(8-氨基喹啉)-3-丁烯酰胺。