[發(fā)明專利]一種外消旋米格列奈的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210653496.7
• 申請日: 2022-06-10
• 公開（公告）號: CN114890933A
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳曉進(jìn);姜冉;潘鴻
• 申請（專利權(quán)）人: 恒升德康（南京）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 南京禾易知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32320
• 代理人: 謝一龍

本發(fā)明提出了一種外消旋米格列奈的制備方法，其特征在于，采用分步反應(yīng)，包括如下步驟：S1、以芳氰化合成方式純化后制得3?氰基?4苯基?N?(8?氨基喹啉)?3?丁酰胺；S2、置3?氰基?4苯基?N?(8?氨基喹啉)?3?丁酰胺、氫氧化鉀、乙醇和水于反應(yīng)瓶中回流反應(yīng)36h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取純化濃縮干燥后即得2?芐基琥珀酸；S3、于惰性氣氛下，2?芐基琥珀酸與三氟乙酸酐于0℃下完成反應(yīng)，除去所得反應(yīng)液中易揮發(fā)組分即得2?芐基丁二酸酐；S4、溶解2芐基丁二酸酐于溶劑中，于0℃下向溶液中滴入順式全氫異吲哚完成反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)純化洗滌干燥之后即得外消旋米格列奈。本發(fā)明高產(chǎn)率且反應(yīng)條件溫和，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種外消旋米格列奈的制備方法。

背景技術(shù)

米格列奈(Mitiglinide)，化學(xué)式為(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚-2-羰基)丙酸，分子式C₁₉H₂₅NO₃，米格列奈的鈣鹽(Mitiglinide calcium dihydrate)可用于治療II型糖尿病，于2004年首次在日本上市。其作用機(jī)理是米格列奈與胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，關(guān)閉β細(xì)胞膜上ATP依賴性K⁺通道，導(dǎo)致Ca²⁺內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度升高，從而促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。對于米格列奈鈣的制備，近年來已有較多合成專利報(bào)道。專利CN10210838A、CN102898348A等對米格列奈鈣的合成路線進(jìn)行了詳細(xì)的報(bào)道，其中關(guān)鍵中間體(S)-2-芐基琥珀酸的制備條件較為苛刻，常用到Pd/C催化劑加氫還原，同時(shí)合成步驟后處理繁瑣，容易造成原料的浪費(fèi)，增加了工業(yè)生產(chǎn)的成本，不符合“碳中和”發(fā)展理念。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提出了一種外消旋米格列奈的制備方法，成本較低，選擇性高，反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，能以較高產(chǎn)率合成外消旋米格列奈，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種外消旋米格列奈的制備方法，采用分步反應(yīng)，包括如下步驟：

S1、3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺的合成：以N-(8-氨基喹啉)-3-丁烯酰胺為原料，以芳氰化合成方式純化后制得3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺；

S2、2-芐基琥珀酸的合成：置3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺、氫氧化鉀、乙醇和水于反應(yīng)瓶中回流反應(yīng)36h，反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯多次萃取所得反應(yīng)液并合并有機(jī)相，經(jīng)純化濃縮干燥后即得2-芐基琥珀酸；

S3、2-芐基丁二酸酐的合成：于惰性氣氛下，2-芐基琥珀酸與三氟乙酸酐于0℃下完成反應(yīng)，除去所得反應(yīng)液中易揮發(fā)組分即得2-芐基丁二酸酐；

S4、外消旋米格列奈的合成：溶解2芐基丁二酸酐于溶劑中，于0℃下向溶液中滴入順式全氫異吲哚完成反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)純化洗滌干燥之后即得外消旋米格列奈。

進(jìn)一步地，所述芳氰化合成過程中，原料包括N-(8-氨基喹啉)-3-丁烯酰胺、碘苯、氰基甲酸乙酯、雙(三氟甲磺酸)鎳以及磷酸鈉，所述原料摩爾比為1:2-3:1.5-2:0.1-0.15:1.5-3；

所用反應(yīng)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚中的任意一種。

進(jìn)一步地，所述芳氰化合成過程于惰性氣氛下在100-130℃攪拌反應(yīng)24-36h，于反應(yīng)結(jié)束后將混合物減壓蒸發(fā)去除溶劑得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜柱純化，得產(chǎn)物3-氰基-4苯基-N-(8-氨基喹啉)-3-丁酰胺。

進(jìn)一步地，所述色譜柱填充物為硅膠，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜柱洗脫，洗脫液為乙酸乙酯和石油醚的混合物，乙酸乙酯和石油醚的體積比為1:3-5。