[發明專利]一類含有青蒿琥酯及非甾體抗炎藥的四價鉑三元配合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202210652857.6
• 申請日: 2022-06-10
• 公開（公告）號: CN114907417A
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 王勝正;蘭杼煊;過忠杰;賀優優;賈海瑞;張基泉
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍空軍軍醫大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 保定運維知識產權代理事務所(普通合伙) 13133
• 代理人: 李顯鋒

本發明公開了一類含有青蒿琥酯及非甾體抗炎藥的四價鉑三元配合物，結構如通式I所示：R為非甾體抗炎藥如阿司匹林、萘普生、吲哚美辛。本發明提供的一類含有青蒿琥酯及非甾體抗炎藥的四價鉑三元配合物，對肝癌HepG2、肺癌A549、腸癌HCT116、乳腺癌MDA?MB?231和順鉑耐藥的肺癌A549/CDDP均產生了較為明顯的增殖抑制作用，抗腫瘤活性明顯優于順鉑，可作為抗腫瘤的候選藥物進行更加深入的研究。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類含有青蒿琥酯及非甾體抗炎藥的四價鉑三元配合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

自44年前首次被FDA批準進入臨床，鉑類藥物一直以來是抗癌的一線用藥，但因為其嚴重的耳毒性、腎毒性，以及耐藥性、用藥不方便等問題依然對患者的正常生活產生困擾。而四價鉑化合物，作為二價鉑藥物的多作用前藥可以制成口服制劑，打破了只能注射給藥的困境。在生理條件下四價鉑被還原成二價鉑，從而發揮抗腫瘤活性。這既保留了傳統二價鉑藥物廣譜高效的抗腫瘤活性，還能借以其結構優勢優化抗腫瘤效果。可以通過在氧鉑的軸向配體引入不同的功能性分子，從而使四價鉑配合物產生低毒、低耐藥、高抗癌、抗轉移活性的效果。其中最具代表的四價鉑藥物satraplatin，于1992年被批準進入臨床試驗，目前多項試驗均處于臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。四價鉑類藥物具有更多可構性、可能性，為鉑類藥物研發提供了更多可能和方向。同時，因為新型抗癌藥物失敗率的增加和開發成本的高昂，在已有抗腫瘤藥物基礎上，研發新一代抗腫瘤藥物，可以提高藥物研發的成功率、縮短研發周期，從而降低新藥研發成本。

青蒿素作為一線抗瘧藥物臨床廣泛用于惡性瘧的治療，具有安全性高、起效快和抗瘧活性優異等特點。近年來研究發現，青蒿素及其衍生物對多種實體瘤如結直腸癌、乳腺癌、肝細胞癌和肺癌等表現一定的抗腫瘤活性。目前，將青蒿琥酯應用于抗腫瘤藥物治療的多項臨床試驗正在開展，如用于結直腸癌治療處于臨床II期(NCT03093129)。青蒿素類的抗腫瘤機制，可總結歸納為以下幾種：產生活性氧、誘導鐵死亡、誘導自噬、阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抗腫瘤新血管生成等。青蒿素多作用靶點的抗腫瘤特性，不僅可以使腫瘤細胞對化療藥物敏感，還可以逆轉腫瘤細胞的化療耐藥性并作用于癌癥發展的多個方面，同時在正常細胞中表現出低細胞毒性。盡管青蒿素類衍生物在臨床試驗中表現出一定抗腫瘤藥效，但存在單獨使用活性較弱、作用機制尚不明確等問題。

非甾體抗炎藥可以通過抑制COX-1、COX-2前列腺素的合成，進而發揮解熱、鎮痛、抗炎、抗風濕等作用的藥物。自1899年首個非甾體抗炎藥阿司匹林的問世以來，其適應癥也不斷被人們發現，從最開始的解熱鎮痛抗炎，逐漸被擴展到用于預防和治療心血管疾病等抗血小板聚集方面。近年來，其抗腫瘤活性也逐漸被人們發現。在阿司匹林被臨床廣泛應用后，大量基于流行病學和統計學的實驗數據顯示，服用阿司匹林等非甾體抗炎藥物，可以對乳腺癌、結直腸癌等癌癥有明顯的預防作用，還可以降低其轉移和復發風險，改善預后、提高患者生存率。但癌癥治療是需要長期服藥的過程，因此非甾體抗炎藥對胃腸道出血風險的增加的不可忽視。

基于以上內容，本專利構建了含有青蒿琥酯和非甾體抗炎藥的四價鉑三元配合物。該配合物能夠以四價鉑為載體，發揮青蒿素和非甾體抗炎藥獨特的抗腫瘤機制，通過聯用降低不良反應，共同發揮出協同抗腫瘤效果。由于青蒿琥酯被證明有治療胃潰瘍疾病的潛力，可以降低長期服用非甾體抗炎藥的胃腸道出血風險。因此，該三元配合物可以降低結構中非甾體抗炎藥部分對胃腸道的影響。

公開號為CN105906667A的專利申請報道了R為羥基取代或青蒿琥酯雙取代的四價鉑配合物，但它們的抗腫瘤活性較低，對測試的多株腫瘤細胞的IC₅₀范圍為6.72μM～30.3μM，總體表現與順鉑相當。我們團隊前期報道了R基團為酯基側鏈的含有青蒿琥酯結構的四價鉑二元配合物(專利申請號：CN202110295077.6)，總體表現優于順鉑的抗腫瘤活性。與之前報道的相比，本專利首次構建了含有非甾體抗炎藥和青蒿琥酯的四價鉑三元配合物，在發揮抗腫瘤活性的同時，能夠抑制炎癥的發生，在腫瘤病人的體內可發揮更優的抗腫瘤效果。

發明內容