[發明專利]一種靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210632692.6
• 申請日: 2022-06-07
• 公開（公告）號: CN115043831A
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 程卯生;張鳳嬌;王健;毛劍平;肖毅;張浩宇;王世鈺;徐平
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/427;A61K31/496;A61K31/454;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽東大知識產權代理有限公司 21109
• 代理人: 李珉

一種靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物及其制備方法和應用，屬于藥物合成與應用領域，本發明提供了式I，式II所示的靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：通式中，E3 ligase為VHL或CRBN配體；linker為連接基團。本發明所提出的化合物是一種可以降解CYP1B1的PROTAC分子，與現有的CYP1B1抑制劑相比，本發明涉及的小分子化合物具有降解CYP1B1蛋白，進而快速抑制腫瘤耐藥、遷移、侵襲的能力，有潛力成為治療惡性腫瘤的有效治療方式。

技術領域

本發明屬于藥物合成與應用領域，具體涉及一類具有CYP1B1降解活性的小分子-蛋白降解靶向嵌合體及其制備方法以及其在抗腫瘤方面的應用。

背景技術

CYP1B1是細胞色素P450(CYP450)超家族1的一個成員，該家族蛋白還包括CYP1A1和CYP1A2。不同于后兩者，CYP1B1通常在肝外組織中，特別是腫瘤組織中過度表達。

CYP1B1主要從兩個方面介導腫瘤的發生發展。第一方面，CYP1B1會參與代謝TCDD,BaP,HAHs等，代謝產物多具有DNA加合毒性，引起腫瘤發生。第二方面，CYP1B1還參與雌激素的異常代謝。雌二醇通過CYP1A1或CYP1A2轉化為2-羥基雌二醇,進而通過兒茶酚-O-甲基轉移酶代謝生成2-甲氧基雌二醇，該代謝產物無基因毒性。但是，CYP1B1可以將雌二醇代謝為4-羥基雌二醇，不能被進一步代謝，但是過氧化物酶可以催化其生成雌二醇-3,4-醌，雌二醇-3,4-醌具有DNA加成毒性，所以，在雌激素異常代謝引起的癌癥機制中，CYP1家族蛋白特別是CYP1B1可能產生了關鍵作用。此外，還有部分研究證明CYP1B1的過度表達與腫瘤耐藥和轉移密切相關。因此CYP1B1是一個與腫瘤的發生發現、耐藥性、遷移侵襲相關的潛在靶點。

腫瘤是威脅人類健康的最大殺手之一，其中，肺癌是發病占比最高的疾病。CYP1B1蛋白在腫瘤細胞系內過表達，以CYP1B1為靶點的抑制劑可對腫瘤細胞的生存，遷移有較強的抑制活性。

近年來，人們利用蛋白水解靶向嵌合體(Proteolysis targeting chimeras,PROTAC)技術成功實現了對不同蛋白的靶向降解。PROTAC是雙功能分子，由三個關鍵部分組成:①靶蛋白(Protein of interest，POI)結合配體、②E3泛素連酶的招募配體、③連接前兩者的Linker。PROTAC通過招募E3泛素酶來促進靶蛋白的泛素化，隨后通過泛素-蛋白酶體途徑降解靶蛋白。目前針對PROTAC分子的研發以及優化，主要有下面幾個方面：

1)靶蛋白配體的選擇，靶蛋白的配體主要來源于相應開發的抑制劑，但是往往同一蛋白的抑制劑的種類繁多，需要實驗篩選最合適的PROTAC的靶蛋白結合配體。

2)E3泛素連接酶的選擇，目前已知的人體內的泛素連接酶有600多種，但是目前僅有如MDM2,cIAP,CRBN,VHL等少數E3連接酶成功應用在PROTAC上，目前針對特定靶蛋白，如何選用E3連接酶，仍然無特定的指導原則，需要篩選和實驗嘗試才能確定。

3)連接linker的優化，這方面包括linker的分子結構，分子量，長度，對于最終PROTAC的降解效果影響是十分巨大的。目前，常用的linker有PEG、alkyl、click chemistrylinker等等。Linker的確定和選擇主要基于實驗篩選和測試。

4)PROTAC分子的溶解性以及透過細胞膜的能力：PROTAC分子由于分子量比傳統的抑制劑大很多，往往不具備較好的成藥性和藥代動力學性質。簡化配體的分子量以及在合理范圍內優化linker是一種可行的辦法。同樣需要基于實驗篩選和測試。

目前還沒有進入臨床研究階段的CYP1B1抑制劑報道，也沒有進入臨床的PROTAC化合物報道。

發明內容