[發明專利]一種利用硒單質為硒源制備L-硒甲基硒代半胱氨酸的方法

在審

• 申請號: 202210631417.2
• 申請日: 2022-06-06
• 公開（公告）號: CN114805155A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 魏曉峰;彭程;張繼業;陳閃閃;裴萌瑤;盧軍亮;王陽;李霽宇
• 申請（專利權）人: 河南希百康健康產業有限公司
• 主分類號: C07C391/00
• 分類號: C07C391/00
• 代理公司: 鄭州銳科知識產權代理事務所(普通合伙) 41171
• 代理人: 王江濤

本發明公開了一種利用硒單質為硒源制備L?硒甲基硒代半胱氨酸的方法，本發明以N?叔丁氧酰基?L?絲氨酸甲酯為起始原料，經由碘化反應獲得含有N?叔丁氧酰基?3?碘?L?絲氨酸甲酯的粗品。格式試劑與硒元素的反應制備的硒格式試劑與上述粗品或市販的絲氨酸鹵化衍生物反應,經由親核取代反應及酸性水解處理，一鍋法制備L?硒甲基硒代半胱氨酸。本發明較傳統工藝而言，具有硒源廉價且易得，儲存簡單，無毒無污染，操作簡單，條件溫和，安全，廢物排放少的優點。

技術領域

本發明涉及一種利用硒單質為硒源制備L-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，屬于化學合成技術領域。

背景技術

作為人體必須微量元素，硒在抗氧化，防癌，免疫增強等方面具有重要功能，而硒元素的缺乏與心腦血管疾病，代謝綜合癥，大骨節病，糖尿病等多種疾病的發生相關。安全補硒對于維持人體穩態與疾病防治方面起到重要的作用。相比無機硒，有機硒具有易吸收，生物利用率高，且潛在毒性低，副作用小等優勢。特別是L-硒甲基硒代半胱氨酸早在2002年被FDA認定為食品補充劑，并在2009年被我國衛生部批準為新型營養強化劑(食品添加劑新品種2009年第11號公告)。

目前關于L-硒甲基硒代半胱氨酸合成工藝中，主要有三種方式：1.以α-氨基丙烯酸衍生物為起始原料，經由甲硒醇1，4-共軛加成反應，經由堿性水解及酸化過程制備DL-硒甲基硒代半胱氨酸,最后通過拆分的方法獲得L-硒甲基硒代半胱氨酸,工藝冗長，低收率高成本；2.以N-叔丁氧酰基-L-絲氨酸為起始原料，經由環化β-內酯與硒化開環與脫保護過程獲得硒甲基硒代半胱氨酸。此方法原料制備困難，且相關試劑價格昂貴，收率低，成本高；3.以N-乙酰-3-氯-L-絲氨酸為手性原料，通過甲硒醇鈉親核取代反應及酸性水解處理，獲得手性保持的L-硒甲基硒代半胱氨酸。此方法作為硒源使用的二甲基二硒醚有著氣味難聞，不穩定，難儲存等缺點，且通過硼氫化鈉還原法制備甲硒醇鈉的過程反應劇烈放熱，不適于工業放大。此外，N-乙酰-3-氯-L-絲氨酸的硒化取代反應及酸性水解所需時間長，工業生產效率低。

綜上，目前L-硒甲基硒代半胱氨酸的合成存在原料不易得，合成成本高，反應條件劇烈，生產效率低，原料氣味與毒性大，需要手性拆分等繁瑣操作等問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種以N-叔丁氧酰基-3-碘-L-絲氨酸為原料，以單質硒作為硒源，高效制備L-硒甲基硒代半胱氨酸的方法。原料廉價易得，反應時間短，產率高，工藝簡單，適合工業化生產。

一種利用硒單質為硒源制備L-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，用硒單質與格式試劑在低溫反應的生成物，與氨基酸衍生物在有機溶劑中，一鍋法生成硒代氨酸前體，然后通過水解，重結晶后，獲得硒代氨基酸純品。

所述氨基酸衍生物為雙保護的氨基酸鹵代物，優選地，氨基酸衍生物為(R)-N-叔丁氧羰基-3-碘代丙氨酸甲酯。

本發明通過格式試劑與硒元素的反應制備硒格式試劑，以N-叔丁氧酰基-3-碘-L-絲氨酸甲酯作為親電受體，經由親核取代反應及酸性水解處理，一鍋法制備L-硒甲基硒代半胱氨酸。其反應通式如下：

其中R₁為Boc或Ac，R₂為Me，Et，CH₂C₆H₅或C(CH₃)₃，R₃為烷基或芳基。

具體的，本發明以N-叔丁氧酰基-L-絲氨酸甲酯為起始原料，經由碘(鹵)化反應獲得含有N-叔丁氧酰基-3-碘-L-絲氨酸甲酯的粗品。格式試劑與硒元素的反應制備的硒格式試劑與上述粗品反應，經由親核取代反應及酸性水解處理，一鍋法制備L-硒甲基硒代半胱氨酸。其反應通式如下：