[發(fā)明專利]一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210609337.7
• 申請(qǐng)日: 2022-05-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114890897A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋國(guó)強(qiáng);王賀成;唐龍;馮筱晴;范家如;朱子凡;張晨;夏顏;談穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C69/78
• 分類號(hào): C07C69/78
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心 21200
• 代理人: 劉秋彤

本發(fā)明提供一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物及其制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。步驟如下：將原料間苯二酚、無(wú)水K₂CO₃和R₁X加入到無(wú)水DMF中，在80℃?120℃下密罐反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)快速制備液相分離得到間羥基苯酚類衍生物。將原料間位取代苯甲酸加入無(wú)水二氯亞砜中，回流反應(yīng)2?6h，反應(yīng)完成后，旋蒸出剩余二氯亞砜，得到間位取代苯甲酰氯。將間羥基苯酚類衍生物、吡啶、間位取代苯甲酰氯加入到無(wú)水THF中，并將溫度控制在室溫。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液過(guò)濾，除去沉淀，旋蒸出溶劑，得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品溶于乙酸乙酯中，向溶液中滴加環(huán)己烷，有油狀物出現(xiàn)，靜止分層，分離后得到PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及作為磷酸二酯酶2(PDE2)的抑制劑內(nèi)酯類衍生物。

背景技術(shù)

磷酸二酯酶(PDEs)是人體內(nèi)唯一可以催化水解環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的酶，從而PDEs可以終結(jié)這些第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。cAMP和cGMP對(duì)于細(xì)胞活動(dòng)起著重要的調(diào)節(jié)作用。而其濃度的調(diào)節(jié)主要由核苷酸環(huán)化酶的合成和磷酸二酯酶水解作用之間的平衡決定。PDE2在等皮質(zhì)、海馬體、下丘腦等大腦邊緣系統(tǒng)中有高水平表達(dá)。PDE2在這些區(qū)域的同時(shí)表達(dá)使得它在調(diào)節(jié)情緒和長(zhǎng)期記憶中起著重要作用。因此，PDE2有望成為治療情緒問(wèn)題、認(rèn)知障礙，以及其他神經(jīng)退行性疾病的可行靶點(diǎn)。但目前市面上還沒(méi)有PDE2抑制劑類藥物，因此新型PDE2抑制劑的研發(fā)具有重大意義。

尿石素類化合物是鞣花單寧的腸道菌群代謝物，有潛在的抗中樞神經(jīng)炎癥的作用，可作為治療中樞神經(jīng)炎癥和中樞神經(jīng)退行性疾病的潛力小分子。針對(duì)尿石素類化合物靶向到PDE2小分子的研究，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)始，但是，針對(duì)尿石素內(nèi)酯類化合物的修飾和改造，目前研究較少，這就影響了尿石素內(nèi)酯類化合物藥品商品化的進(jìn)程。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)尿石素內(nèi)酯類化合物靶向到PDE2小分子的研究不足，本發(fā)明的目的是拓展尿石素內(nèi)酯類化合物，提供新穎的PDE2的抑制劑小分子化合物。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物，通式如下化合物I：

其中，R為氫原子、甲氧基或羥基中的一種；R₁為C₂-C₉烷基、甲硫基取代的C₂-C₉烷基、環(huán)烷基取代的C₁-C₉烷基、乙基酯基取代的C₁-C₉烷基、雜環(huán)基取代的C₁-C₉烷基、羥基取代的C₁-C₉烷基、芳香基取代的C₁-C₉烷基或C₂-C₉雜環(huán)基中的一種(如：甲硫基取代的C₂-C₉烷基，是指R₁為C₂-C₉烷基，但是C₂-C₉烷基末端被甲硫基所取代)。

所述化合物Ⅰ選自式1a-1n、2a-2r或3a-3t所示的化合物：

一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物的制備方法，步驟如下：