[發(fā)明專利]一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210609337.7
• 申請(qǐng)日: 2022-05-31
• 公開（公告）號(hào): CN114890897A
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋國強(qiáng);王賀成;唐龍;馮筱晴;范家如;朱子凡;張晨;夏顏;談穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C69/78
• 分類號(hào): C07C69/78
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心 21200
• 代理人: 劉秋彤

1.一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物，其特征在于，通式如下化合物I：

其中，R為氫原子、甲氧基或羥基中的一種；R₁為C₂-C₉烷基、甲硫基取代的C₂-C₉烷基、環(huán)烷基取代的C₁-C₉烷基、乙基酯基取代的C₁-C₉烷基、雜環(huán)基取代的C₁-C₉烷基、羥基取代的C₁-C₉烷基、芳香基取代的C₁-C₉烷基或C₂-C₉雜環(huán)基中的一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物，其特征在于，所述化合物Ⅰ選自式1a-1n、2a-2r或3a-3t所示的化合物：

3.權(quán)利要求1或2所述的一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物的制備方法，其特征在于，合成路線如下式所示：

其中，R為氫原子、甲氧基或羥基中的一種；X為Cl或Br；

其中，R₁為C₂-C₉烷基、甲硫基取代的C₂-C₉烷基、環(huán)烷基取代的C₁-C₉烷基、乙基酯基取代的C₁-C₉烷基、雜環(huán)基取代的C₁-C₉烷基、羥基取代的C₁-C₉烷基、芳香基取代的C₁-C₉烷基或C₂-C₉雜環(huán)基中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物的制備方法，其特征在于，步驟如下：

(1)醚化：將原料間苯二酚、無水K₂CO₃和R₁X加入到無水DMF中，在80℃-120℃下密罐反應(yīng)4-8h；通過TLC監(jiān)測反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液倒入冰水混合物中，破環(huán)DMF環(huán)境，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，靜置，抽濾，減壓旋蒸得到粗產(chǎn)品；用快速制備液相色譜儀純化產(chǎn)品，流動(dòng)相為石油醚和乙酸乙酯，得到間羥基苯酚類衍生物；

(2)酰氯制備：將原料間位取代苯甲酸加入到無水二氯亞砜中，并將溫度控制在回流下，反應(yīng)2-6h；通過TLC監(jiān)測反應(yīng)；反應(yīng)完成后，旋蒸出剩余二氯亞砜，得到間位取代苯甲酰氯；

(3)酯化：將步驟(1)醚化得到的間羥基苯酚類衍生物、吡啶、步驟(2)得到的間位取代苯甲酰氯加入到無水THF中，并將溫度控制在室溫，反應(yīng)8-24h；通過TLC監(jiān)測反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液過濾，除去沉淀，旋蒸出溶劑，得到粗產(chǎn)品；將粗產(chǎn)品完全溶于乙酸乙酯中，向溶液中滴加小極性溶劑環(huán)己烷，有油狀物出現(xiàn)，靜止分層，分離后得到PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種PDE2抑制劑內(nèi)酯類衍生物的制備方法，其特征在于，所述間苯二酚、無水K₂CO₃、R₁X的摩爾比為1:1-1.5:0.5-0.7，間位取代苯甲酸和二氯亞砜的摩爾比為1:2-2.5，間羥基苯酚類衍生物和間位取代苯甲酰氯的摩爾比為1:1.1-1.5。