[發明專利]天然產物veranamine生物堿的制備方法

在審

• 申請號: 202210606315.5
• 申請日: 2022-05-31
• 公開（公告）號: CN114805349A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 盧愛黨;馬鈺聰;薛偉;苑文英;殷向陽
• 申請（專利權）人: 河北工業大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 天津翰林知識產權代理事務所(普通合伙) 12210
• 代理人: 趙鳳英

本發明為天然產物veranamine生物堿的制備方法。該方法通過將7?溴?2,2?二甲基?1,2?二氫喹啉?4?甲醛(3)與硝基甲烷發生加成反應生成1?(7?溴?2,2?二甲基?1,2?二氫喹啉?4?基)?2?硝基乙烷?1?醇(4)，從而避免使用毒性極高的三甲基氰硅烷作為原料；將2?乙酰氨基?1?(7?溴?2,2?二甲基?1,2?二氫喹啉?4?基)乙酸乙酯(5)在三氯氧磷作用下關環，相對于使用具有強腐蝕性的五氧化二磷且微波加熱，反應條件簡單且安全。本發明反應的總收率由25％提高到了28.3％，簡化了實驗操作，優化了反應條件，大大提高了路線的可行性。

技術領域

本發明涉及天然產物veranamine生物堿的制備方法，屬于資源與醫藥化工技術領域。

背景技術

天然產物veranamine是一種具有苯并[c][2,7]萘啶骨架的海洋生物堿。2009年，veranamine由哈曼等人從佛羅里達群島的海洋海綿Verongula rigida中首次分離得到，研究發現其具有良好的抗抑郁、抗焦慮活性，具有很高的研究價值(WO2009/049030)。

目前veranamine生物堿主要是通過從海洋海綿中分離提取獲得，由于該活性成分在天然物中含量很低，開發成本較高，限制了其生物活性研究。因此探索原料易得、產率高、條件溫和、實驗操作簡單的新路線合成veranamine十分重要。

天然產物veranamine的化學名稱為8-溴-4,5,5-三甲基-5,6-二氫苯并[c][2,7]萘啶，目前已報道的veranamine生物堿的合成方法主要有以下兩種：

(1)2014年，Liang課題組報道一種簡易的合成方法(CN104447736)，如反應式1所示，該方法以2-溴-5-硝基苯胺為起始原料，首先與2-甲基-3-丁炔-2醇在雙三苯基磷二氯化鈀及碘化亞銅催化下發生偶聯反應生成4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(產率為95％)，在1-萘胺和酸催化劑存在下發生環合反應得到2,2-二甲基-7-硝基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮(產率為87％)，再在四氫吡咯存在下與3-甲基-1,2,4-三嗪反應得到4,5,5-三甲基-8-硝基-5,6-二氫苯并[c][2,7]萘啶(產率為67％)，然后經鐵粉/乙酸還原得到4,5,5-三甲基-8-氨基-5,6-二氫苯并[c][2,7]萘啶，最后與亞硝酸鈉發生重氮化反應、再與溴化亞銅發生溴代反應得到終產物veranamine(6)(兩步產率為63％)，專利中只有veranamine的氫譜數據。

(2)2020年，Anna等人報道了一種新的合成方法(Kochanowska-KaramyanAJ；Araujo H C；Zhang X；El-Alfy A；Carvalho P；Avery M A；Holmbo S D；Magolan J；HamannM T.Journal of Natural Products.2020,83(4):1092-1098)，該方法從3-溴苯胺出發，首先與丙酮發生改良Skraup環縮合反應生成7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉(產率為78％)，再經過二氧化硒氧化生成7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-甲醛(產率為72％)，然后在碘化鋅的存在下與三甲基氰硅烷反應生成2-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-2-(三甲基亞磺酰基)乙腈，再經氫化鋁鋰還原后直接在三乙胺作用下與醋酸酐發生二乙酰基化反應生成2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)乙酸乙酯(以上三步總收率為85％)，最后通過Pictet Gams反應的乙烯基異構形式將化合物2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)乙酸乙酯直接環化和脫水成veranamine(6)(產率為52％)，總收率為25％，具體如反應式2所示。

目前以2-溴-5-硝基苯胺為起始原料的方法存在原料價格高、實驗操作復雜等缺點；而以3-溴苯胺為起始原料的方法存在使用毒性極高的反應物(如三甲基氰硅烷)、反應條件苛刻等缺點。