[發(fā)明專利]天然產(chǎn)物veranamine生物堿的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210606315.5
• 申請(qǐng)日: 2022-05-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114805349A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧愛(ài)黨;馬鈺聰;薛偉;苑文英;殷向陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 天津翰林知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 12210
• 代理人: 趙鳳英

1.天然產(chǎn)物veranamine生物堿的制備方法，其特征為該方法包括以下步驟：

(1).7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉(2)的制備：

將3-溴苯胺(1)和碘溶解在丙酮中，在62～70℃下攪拌回流110–135小時(shí)，反應(yīng)完成后真空脫溶，柱層析提純即得純品7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉；

反應(yīng)物的摩爾比為：3-溴苯胺:碘＝1:(0.05–0.25)；

每mmol 3-溴苯胺加入20–40mL丙酮；

(2).7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-甲醛(3)的制備

將7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉(2)溶于1,4-二氧六環(huán)中，向其中加入二氧化硒和水，將混合物加熱回流3–5小時(shí)，反應(yīng)完成后真空脫溶，再經(jīng)萃取、洗滌，有機(jī)相干燥后真空脫溶，所得殘留物柱層析提純即得純品7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-甲醛；

反應(yīng)物的摩爾比為，7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉:二氧化硒＝1:(1.1–3.2)；

溶劑體積比為，水:1,4-二氧六環(huán)＝1:(60–77)；

每mmol 7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉加入(3–7)mL 1,4-二氧六環(huán)；

(3).1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)的制備

將7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-甲醛(3)和硝基甲烷溶解在混合溶劑中，在-5～3℃下攪拌并向其中加入堿，繼續(xù)在-5～3℃下反應(yīng)20–30小時(shí)，反應(yīng)完成后真空脫溶，向殘留物中加入水和二氯甲烷，分層后水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥后真空脫溶，所得殘留物柱層析提純即得純品1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇；

反應(yīng)物的摩爾比為，7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-甲醛:硝基甲烷:堿＝1:(1.8–2.0):(0.07–0.15)；

所述的混合溶劑的組成為脂肪醇與醚，體積比為，脂肪醇:醚＝1:(1–1.5)；

每mmol 7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-甲醛加入(1–1.5)mL脂肪醇；

(4).2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)的制備

將1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)與六水合氯化鎳溶于甲醇中，在-3～4℃下攪拌并向其中加入硼氫化鈉，繼續(xù)在-3～4℃下反應(yīng)0.5–1.5小時(shí)，反應(yīng)完成后真空脫溶，用飽和氯化銨溶液淬滅硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，干燥后真空脫溶，所得殘留物直接投入下一步；

物料摩爾比為，1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇:六水合氯化鎳:硼氫化鈉＝1:(0.8–1.1):(10–13)；

每mmol 1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇加入(11–13)mL甲醇；

(5).Veranamine(6)的制備

將2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)溶于無(wú)水氯仿中，再向其中加入關(guān)環(huán)試劑，在氮?dú)夥諊录訜嶂?2～65℃反應(yīng)4–8小時(shí)，反應(yīng)完成后用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8–9，反應(yīng)底部有難溶物生成，用甲醇溶解后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥脫溶，柱層析后得到純品veranamine；

物料摩爾比為，2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)乙酸乙酯:三氯氧磷＝1:(2.8–3.3)；

每mmol 2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)乙酸乙酯加入(1–2.5)mL甲醇。

2.如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物veranamine生物堿的制備方法，其特征為所述的步驟(3)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～3℃。

3.如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物veranamine生物堿的制備方法，其特征為所述的步驟(3)中的堿選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。