[發(fā)明專利]一種甘草酸衍生物及其制備方法和在制備抗炎藥物方面的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210601666.7
• 申請(qǐng)日: 2022-05-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115093455A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙琳;張森;段金廒;袁天杰;陳量量;惲辰珂;李國(guó)慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J73/00
• 分類號(hào): C07J73/00;A61K31/585;A61P29/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P1/18;C12P33/20;C12P33/00;C12P19/56;C12R1/66
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 吳頻梅

本發(fā)明公開(kāi)了單葡萄糖醛酸甘草次酸內(nèi)酯，并提供了一種利用土曲霉菌TMZ05首次利用生物轉(zhuǎn)化方法高效制備單葡萄糖醛酸甘草次酸或甘草次酸內(nèi)酯；以及單葡萄糖醛酸甘草次酸內(nèi)酯及藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗炎藥物方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所提供的單葡萄糖醛酸甘草次酸、甘草次酸內(nèi)酯可實(shí)現(xiàn)高效制備，甘草新苷摩爾收率最高可達(dá)70％，甘草次酸內(nèi)酯摩爾收率最高可達(dá)90％，具有無(wú)毒、無(wú)不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，尤其是在治療炎癥疾病方面具有顯著療效，為炎癥疾病提供了新的藥物選擇。甘草次酸內(nèi)酯無(wú)細(xì)胞毒性僅大劑量時(shí)無(wú)毒同時(shí)對(duì)細(xì)胞具有增殖作用，甘草次酸內(nèi)酯組與甘草酸組對(duì)比，甘草次酸內(nèi)酯的抗炎活性明顯優(yōu)于甘草酸及甘草次酸。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甘草酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，特別涉及一種甘草酸衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備抗炎藥物方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來(lái)國(guó)內(nèi)甘草資源短缺，企業(yè)對(duì)甘草的進(jìn)口需求呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。天然產(chǎn)物提取行業(yè)作為十幾年的新興行業(yè)，應(yīng)人民對(duì)植物藥日益增長(zhǎng)的需求和對(duì)綠色食品的追求的增加，正在不斷擴(kuò)大，甘草酸就是此行業(yè)中的重要一員。

甘草是常用大宗中藥材，其主要三萜類活性成分為甘草酸(GL)。甘草酸是一種五環(huán)三萜類化合物，且具有良好的抑菌，保肝、抗炎，抗過(guò)敏，和抗腫瘤等多種生理活性，現(xiàn)甘草酸鹽類化合物已是應(yīng)用臨床的保肝類藥物主要成分；甘草酸甜度遠(yuǎn)高于蔗糖，且熱量低，是一種新型甜味劑；甘草酸還應(yīng)用于化妝品行業(yè)，主打抗炎功效。然而，甘草酸在臨床應(yīng)用中存在低血鉀和假醛固酮增多癥等不良反應(yīng)。因此，在如此大的市場(chǎng)需求下加快了甘草酸衍生物的開(kāi)發(fā)。甘草酸衍生物單葡萄糖醛酸甘草次酸(GAMG)和甘草次酸(GA)分別為甘草酸水解一分子葡萄糖醛酸和兩分子葡萄糖醛酸的產(chǎn)物，在甘草中含量極低，不僅在吸收性和藥理活性表現(xiàn)更優(yōu)，且沒(méi)有出現(xiàn)假醛固酮增多癥等不良反應(yīng)，具有更高的藥用價(jià)值，但是傳統(tǒng)提取手段不易獲取。

為了提高甘草酸的生理活性，改善其臨床藥用副作用以實(shí)現(xiàn)天然甘草成分的高值化利用，以及滿足近年來(lái)食品工業(yè)，臨床藥用等領(lǐng)域?qū)ζ淙找嬖鲩L(zhǎng)的需求，通過(guò)生物轉(zhuǎn)化對(duì)的方法，以甘草酸為底物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，大批量制備甘草次酸、單葡萄糖醛酸甘草次酸等衍生物一直是甘草酸研究與開(kāi)發(fā)利用的重點(diǎn)。如何制備高效、無(wú)毒、無(wú)不良反應(yīng)的甘草酸衍生物藥物是本發(fā)明的關(guān)鍵所在。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是一種利用土曲霉菌TMZ05首次利用生物轉(zhuǎn)化方法高效制備單葡萄糖醛酸甘草次酸或甘草次酸內(nèi)酯，甘草新苷摩爾收率最高可達(dá)70％，，甘草次酸內(nèi)酯摩爾收率最高可達(dá)90％。甘草新苷無(wú)細(xì)胞毒性；甘草次酸內(nèi)酯無(wú)細(xì)胞毒性，與甘草酸相關(guān)活性對(duì)比，不僅大劑量時(shí)無(wú)毒同時(shí)對(duì)細(xì)胞具有增殖作用，且在炎癥治療方面具有顯著療效，甘草次酸內(nèi)酯組與甘草酸組對(duì)比，甘草次酸內(nèi)酯的抗炎活性明顯優(yōu)于甘草酸及甘草次酸，為炎癥疾病提供了新的藥物選擇。

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供以下方案：一種甘草酸衍生物甘草次酸內(nèi)酯，所述的甘草次酸內(nèi)酯具有下式(1)所示的結(jié)構(gòu)：

所述的制備甘草酸衍生物甘草新苷或甘草次酸內(nèi)酯的方法，其特征在于，包括以下步驟：

合成方法為：以甘草酸為底物，在土曲霉TMZ05接種量30個(gè)菌絲體，發(fā)酵液初始pH為6.5，甘草酸濃度5g/L，30℃條件下180r/min搖瓶發(fā)酵4天的條件下，甘草酸選擇性脫去一個(gè)葡萄糖醛酸，形成甘草新苷；以甘草酸為底物，在馴化后的優(yōu)勢(shì)菌種TMZ05的催化作用下，在土曲霉菌TMZ05于土豆液發(fā)酵培養(yǎng)基中，接種量30-40個(gè)菌絲體，發(fā)酵液初始pH為6.0，甘草酸濃度5g/L，35℃條件下180r/min搖瓶發(fā)酵6天的條件下，甘草酸脫去2個(gè)葡萄糖醛酸后，A環(huán)發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)，形成甘草次酸內(nèi)酯；具體分為以下步驟：