[發(fā)明專利]一種甘草酸衍生物及其制備方法和在制備抗炎藥物方面的應用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210601666.7
• 申請日: 2022-05-30
• 公開（公告）號: CN115093455A
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發(fā)明（設計）人: 趙琳;張森;段金廒;袁天杰;陳量量;惲辰珂;李國慶
• 申請（專利權）人: 南京中醫(yī)藥大學
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/585;A61P29/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P1/18;C12P33/20;C12P33/00;C12P19/56;C12R1/66
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 吳頻梅

1.一種甘草酸衍生物甘草次酸內酯，其特征在于：所述的甘草次酸內酯具有下式(1)所示的結構：

2.一種制備甘草酸衍生物甘草新苷或權利要求1所述的甘草次酸內酯的方法，其特征在于，包括以下步驟：

合成方法為：以甘草酸為底物，在土曲霉TMZ05接種量30個菌絲體，發(fā)酵液初始pH為6.5，甘草酸濃度5g/L，30℃條件下180r/min搖瓶發(fā)酵4天的條件下，甘草酸選擇性脫去一個葡萄糖醛酸，形成甘草新苷；以甘草酸為底物，在馴化后的優(yōu)勢菌種TMZ05的催化作用下，在土曲霉菌TMZ05于土豆液發(fā)酵培養(yǎng)基中，接種量30-40個菌絲體，發(fā)酵液初始pH為6.0，甘草酸濃度5g/L，35℃條件下180r/min搖瓶發(fā)酵6天的條件下，甘草酸脫去2個葡萄糖醛酸后，A環(huán)發(fā)生內酯化反應，形成甘草次酸內酯；具體分為以下步驟：

步驟(1)：將土曲霉菌TMZ05，進行常規(guī)培養(yǎng)、發(fā)酵，發(fā)酵液過濾獲得濕菌體；所述土曲霉菌，保藏名稱：土曲霉菌TMZ 05(Aspergillus terrus TMZ05)，保藏單位：中國典型培養(yǎng)物保藏中心，保藏地址：中國武漢大學，保藏日期：2022年5月11日；保藏號為：CCTCC NO：M2022605；

步驟(2)：以甘草酸為原料，用磷酸緩沖溶液及非水相溶劑配制得到原料溶液；

步驟(3)：將步驟(1)濕菌體或用載體固定化后的濕菌體加入到步驟(2)的溶液中進行催化反應；

所述的磷酸緩沖溶液濃度為100～150mmol/L，pH為6.0～6.5。所述的原料溶液，其組分中，甘草酸的濃度為5g/L，非水相溶劑體積百分比為5～20％；所述的非水相溶劑為二甲基亞砜或乙醇。

3.根據權利要求1所述的制備甘草酸衍生物甘草新苷的方法，其特征在于，包括以下步驟：

將土曲霉菌TMZ05接種到PDA培養(yǎng)基中，180r/min搖床中30℃培養(yǎng)1天，轉接2～4％(w％)的種子培養(yǎng)液到發(fā)酵培養(yǎng)基中，與種子液培養(yǎng)條件相同，培養(yǎng)1天；土曲霉接種量30個菌絲體，發(fā)酵液初始pH為6.5，甘草酸濃度5g/L，30℃條件下180r/min搖瓶發(fā)酵4天，甘草新苷摩爾收率最高可達70％。

4.根據權利要求1所述的制備甘草酸衍生物甘草次酸內酯的方法，其特征在于，包括以下步驟：

將土曲霉菌TMZ05接種到PDA培養(yǎng)基中，180r/min搖床中30℃培養(yǎng)1天，轉接2～4％(w％)的種子培養(yǎng)液到土豆液發(fā)酵培養(yǎng)基中，與種子液培養(yǎng)條件相同，培養(yǎng)1天；土曲霉菌TMZ05接種量30-40個菌絲體，發(fā)酵液初始pH為6.0，甘草酸濃度5g/L，35℃條件下180r/min搖瓶發(fā)酵6天，甘草次酸內酯摩爾收率最高，可達92％。

5.一種治療炎癥疾病藥物，其特征在于，包括權利要求1所述的活性成分為式(1)所示的單葡萄糖醛酸甘草次酸內酯，以及藥學上可接受的藥用輔料。

6.根據權利要求5所述的治療炎癥疾病藥物，其特征在于，包括活性成分為式(1)所示的甘草次酸內酯或其鹽，以及藥學上可接受的藥用輔料組合制成臨床適用的片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑。

7.根據權利要求6所述的治療炎癥疾病藥物，其特征在于，所述甘草次酸內酯鹽指甘草次酸內酯與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、馬來酸、烷基或芳基磺酸形成的鹽。

8.根據權利要求7所述的甘草次酸內酯在制備治療炎癥疾病藥物的應用，其特征在于，所述炎癥疾病包括肺炎、胃炎或胰腺炎。