[發(fā)明專利]一種鹽酸羅哌卡因脂質體注射液及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210598775.8
• 申請日: 2022-05-30
• 公開（公告）號: CN114948877A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設計）人: 林裕朗;殷音
• 申請（專利權）人: 華裕（無錫）制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/14;A61K47/02;A61K47/26;A61K31/445;A61P23/02
• 代理公司: 無錫睿升知識產權代理事務所(普通合伙) 32376
• 代理人: 姬穎敏

本發(fā)明公開了一種鹽酸羅哌卡因脂質體注射液及其制備方法，旨在解決目前鹽酸羅哌卡因類注射液難以達到長效緩釋鎮(zhèn)痛效果的問題。該制劑由下列重量份的原料藥制成：鹽酸羅哌卡因20～30份，磷脂10～15份，膽固醇10～15份，中性脂質10～15份，無水葡萄糖5～10份，水溶性載體5～10份，輔助乳化劑1～2份，有機溶劑20～30份，注射用水50～100份。其制備方法包括以下步驟：制備脂質體油相、脂質體第一水相和脂質體第二水相，將制得的脂質體油相加到脂質體第一水相中，攪拌超聲后得脂質體初乳，然后將其加入脂質體第二水相中，攪拌后得脂質體復乳，去除有機溶劑后即得。本發(fā)明制備的鹽酸羅哌卡因脂質體注射液能夠達到很好的長效緩釋鎮(zhèn)痛效果。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種鹽酸羅哌卡因脂質體注射液及其制備方法。

背景技術

特殊注射劑是一類復雜的載藥系統(tǒng)，包括微球、脂質體、微乳、混懸性注射劑(納米顆粒、納米晶)。脂質體由脂質雙分子層結構構成，具有獨特的釋藥機制，是一種良好的增溶手段，還具有潛在的緩釋或靶向特性。微球由可降解高分子包裹藥物分子構成，載藥微球可在幾周或幾個月時間內以一定的速率釋放藥物。混懸注射劑主要包括納米晶和納米顆粒等為主的一類特殊注射劑，具有出色的增溶和長效效果。

與普通注射劑相比，特殊注射劑具有明顯的臨床優(yōu)勢：一是具有靶向作用，減少藥物的毒副作用。特殊注射劑能夠利用載體將藥物通過局部給藥或者全身的血液循環(huán)，選擇性的將藥物濃度集于靶組織、靶器官、靶細胞或者是細胞類結構中。進行靶向治療，在提高藥物生物利用度的同時，降低了藥物可能對于其他器官組織的傷害。二是減少給藥次數(shù)，提高患者依從性。特殊注射劑可通過對載體的設計，控制藥物的釋放速率，實現(xiàn)藥物的速釋或緩釋、或者速釋緩釋相結合。減少血藥濃度波動的情況，使人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，保證治療效果，并能有效的減少給藥次數(shù)，提高病人的順應性。

羅哌卡因(Ropivacaine，RPV)是一種新型的長效酰胺類局麻藥，具有心臟和中樞神經系統(tǒng)毒性低，作用時間長，運動神經與感覺神經阻滯分離等優(yōu)勢和特點。在疼痛預防和治療中，羅哌卡因可用于分娩鎮(zhèn)痛，上腹部、下腹部外科手術及全膝關節(jié)置換術等術后鎮(zhèn)痛。目前臨床應用的羅哌卡因制劑均為注射劑，單次硬膜外注射后止痛通常只能持續(xù)5h左右，連續(xù)給藥則需要通過手術內置導管或輸液泵等特殊裝置，輸液泵必須隨身攜帶給患者帶來不便，滲透導管置于體內增加局部刺激性并存在感染、神經損傷等并發(fā)癥，并且容易發(fā)生諸如脊椎血腫等并發(fā)癥。術后疼痛通常可持續(xù)48～72h，且在此時間內最難控制。因此，開發(fā)羅哌卡因長效緩釋鎮(zhèn)痛制劑十分必要。

現(xiàn)有的鹽酸羅哌卡因類注射液均為普通注射劑，比如申請公布號為CN111067864A的專利公開了一種鹽酸羅哌卡因氯化鈉注射液及制備方法，包括鹽酸羅哌卡因、氯化鈉和注射用水。授權公告號為CN104208020B的專利公開了一種鹽酸羅哌卡因注射液及其制備方法，該注射液含有鹽酸羅哌卡因和穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑為海藻糖、海藻糖硫酸酯鈉中的一種或兩種以任意比例的混合物。上述鹽酸羅哌卡因類注射液均不能起到緩釋效果，難以達到長效緩釋鎮(zhèn)痛的效果。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種鹽酸羅哌卡因脂質體注射液及其制備方法。本發(fā)明制備的鹽酸羅哌卡因脂質體注射液具有很好的緩控釋作用，尤其是在水溶性藥物有效成分的包封和緩控釋方面具有很好的效果。

本發(fā)明的發(fā)明構思是通過脂質體來使鹽酸羅哌卡因類注射液起到很好的緩釋效果，但是發(fā)明人在根據該發(fā)明構思制備鹽酸羅哌卡因脂質體注射液時，面臨諸多問題，比如制得的脂質體為普通脂質體，難以達到預期的緩控釋效果，以及脂質體的穩(wěn)定性問題：脂質雙分子層容易受到外界因素的擾動而被破壞，如加熱、酸性和堿性環(huán)境、表面活性劑、冷凍干燥等，而使包封的藥物滲漏、脂質體聚集和破裂。