[發(fā)明專利]一種環(huán)己基哌嗪的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210586853.2
• 申請(qǐng)日: 2022-05-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115028604B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于波;張聰穎;姜博;遲森森;尚永華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 萬(wàn)華化學(xué)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D295/033
• 分類(lèi)號(hào): C07D295/033;C07D295/023;B01J31/24
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種環(huán)己基哌嗪的制備方法。所述方法包含以下步驟：將環(huán)己胺和催化劑A加入反應(yīng)容器后，加入羥基乙腈，反應(yīng)后分相，洗滌下層反應(yīng)液得到環(huán)己胺基雙乙腈母液；將溶劑和催化劑B加入反應(yīng)容器中，在H₂氣氛下加入環(huán)己胺基雙乙腈母液反應(yīng)，經(jīng)蒸餾提純后得到環(huán)己基哌嗪。本發(fā)明以環(huán)己胺與羥基乙腈為原料兩步法制備環(huán)己基哌嗪，不僅原料易得，而且產(chǎn)品后處理工藝更加簡(jiǎn)單，目標(biāo)產(chǎn)品收率更高，更有利于環(huán)己胺的衍生應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體提供了一種環(huán)己基哌嗪的制備方法。

背景技術(shù)

隨著制藥行業(yè)的發(fā)展，生物醫(yī)藥中間體已經(jīng)逐漸成為化工界的一個(gè)新興的產(chǎn)業(yè)，尤其是雜環(huán)藥物中間體的生產(chǎn)更為顯著；其中哌嗪及其衍生物作為雜環(huán)藥物當(dāng)中的一個(gè)重要分支，可以用作原料合成鹽酸洛美沙星、斯帕沙星等類(lèi)藥物中間體。此外，哌嗪及其衍生物也可用于表面活性劑、合成樹(shù)脂、橡膠助劑、抗氧化劑以及防腐劑的合成，其綜合市場(chǎng)需求呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢(shì)。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于哌嗪的研究較為廣泛，合成方式也是數(shù)不勝數(shù)。公開(kāi)號(hào)為JP4911712的專利公開(kāi)了一種以羥乙基乙二胺為原料制備哌嗪的工藝；公開(kāi)號(hào)為US368219的專利公開(kāi)了一種以二乙烯三胺為原料制備哌嗪的方法；公開(kāi)號(hào)為EP16325304的專利公開(kāi)了一種以氨基乙醇為原料制備哌嗪的方法；Weitamp等也報(bào)道了以乙二胺為原料制備哌嗪的工藝等等；由此可見(jiàn)哌嗪的合成工藝的確非常普遍。

目前，環(huán)己胺哌嗪是一種新興的哌嗪衍生物，同樣也是一種非常關(guān)鍵的醫(yī)藥中間體，而且至今為止國(guó)內(nèi)外關(guān)于環(huán)己胺哌嗪的報(bào)道非常少。WO2010051374A1以及CN112645901?A的專利文獻(xiàn)均公開(kāi)了一種環(huán)己胺哌嗪的制備方法，二者分別以環(huán)己酮或環(huán)己基鹵代物與1-Boc-哌嗪為原料進(jìn)行加成制備1-環(huán)己胺哌嗪。但是，上述環(huán)己胺哌嗪的制備工藝至少存在如下問(wèn)題：由于原料均采用了1-Boc-哌嗪原料，后處理需脫除-Boc，則導(dǎo)致后處理程序復(fù)雜，會(huì)引入大量的酸，對(duì)設(shè)備腐蝕性極強(qiáng)，副產(chǎn)會(huì)增多，而且會(huì)由于酸堿中和產(chǎn)生大量的含鹽廢水，對(duì)環(huán)境污染顯著，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上，關(guān)于環(huán)己基哌嗪的合成工藝很少且相對(duì)復(fù)雜，工藝難度大，生產(chǎn)成本高，這嚴(yán)重影響了哌嗪衍生物在化工領(lǐng)域的應(yīng)用推廣，所以針對(duì)這一特點(diǎn)需要進(jìn)一步去優(yōu)化環(huán)己基哌嗪的制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供一種環(huán)己基哌嗪的制備方法，主要目的在于提供一種新型的環(huán)己基哌嗪的合成路線，以解決現(xiàn)有環(huán)己基哌嗪的合成工藝存在后處理程序復(fù)雜、副產(chǎn)多的技術(shù)問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種環(huán)己基哌嗪的制備方法，所述制備方法包含以下步驟：

S1：將環(huán)己胺和催化劑A加入反應(yīng)容器后，加入羥基乙腈，反應(yīng)后分相，洗滌下層反應(yīng)液得到環(huán)己胺基雙乙腈母液；

S2：將溶劑和催化劑B加入反應(yīng)容器中，在H₂氣氛下加入環(huán)己胺基雙乙腈母液反應(yīng)，經(jīng)蒸餾提純后得到環(huán)己基哌嗪。

本發(fā)明以環(huán)己胺、羥基乙腈作為主要原料來(lái)制備環(huán)己基哌嗪的工藝路徑示意如下：

本發(fā)明在S2結(jié)束后得到產(chǎn)物中除了主產(chǎn)物環(huán)己基哌嗪，可能還有殘留原料環(huán)己胺、副產(chǎn)丙胺以及單氨乙基環(huán)己胺等，因此后處理僅需精餾、提純的手段進(jìn)行分離，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，無(wú)需加入任何酸等助劑，減少了雜質(zhì)的引入，提升了產(chǎn)品的純度，且工序簡(jiǎn)單。采用該制備路線，由于產(chǎn)品后處理簡(jiǎn)單、無(wú)需引入雜質(zhì)，使得產(chǎn)品綜合收率更高，且副產(chǎn)氨乙基環(huán)己胺可作為環(huán)氧固化劑。

本發(fā)明中，S1所述催化劑A為堿金屬催化劑，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選NaOH、LiOH、KOH、RbOH、CsOH中的一種或多種，最優(yōu)選NaOH和/或KOH；優(yōu)選地，催化劑A的加入量為環(huán)己胺的0.1～1wt％，優(yōu)選0.5～0.8wt％。