[發明專利]一種去氧孕烯的精制方法

在審

• 申請號: 202210586006.6
• 申請日: 2022-05-27
• 公開（公告）號: CN115448969A
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發明（設計）人: 戴龍華;湯杰;楊帆;單益凡
• 申請（專利權）人: 上海格苓凱生物科技有限公司
• 主分類號: C07J11/00
• 分類號: C07J11/00;A61P15/18
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明屬于化合物的純化/精制領域，具體公開一種去氧孕烯的精制方法，將13?乙基?11?亞甲基?18,19?雙失碳雌甾?4?烯?17?酮(簡稱：氧化物)為原料經一步炔基化反應制備得到的去氧孕烯粗品采用有機酸、醇和水按照一定比例作為混合溶劑進行重結晶的方法。本發明不需要柱層析或使用活性炭等吸附劑處理，從而簡化了操作、提高了去氧孕烯的精制效率。本發明將氧化物為原料合成的去氧孕烯粗品通過兩次重結晶，以大于90％的收率(以原料氧化物投料計)獲得去氧孕烯含量高達99.9％的高純度產品。本發明具有簡便高效的特點，適用于制備高純度的去氧孕烯。

技術領域

本發明涉及化合物純化/精制技術領域，具體涉及一種去氧孕烯的精制方法。

背景技術

去氧孕烯，化學名稱：(17α)-13-乙基-11-亞甲基-18,19-雙失碳孕甾-4-烯-20-炔基-17-醇，CAS:54024-22-5，是一種強效孕激素，其特點是沒有雄激素和雌激素活性，具有明顯的排卵抑制作用，臨床廣泛用作避孕藥，其效果可靠，周期控制好，不降低血漿高密度脂蛋白(HDL)，有利于脂質代謝，無增加體重，雄性癥等副作用。去氧孕烯是目前市場上口服避孕藥的重要品種。但是由于去氧孕烯制備成本高，產品價格昂貴，因此尋找最終產品的高效精制方法對于去氧孕烯的規模化生產具有重要價值。

去氧孕烯的結構式：

雖然去氧孕烯有多種合成方法，但最后一步反應通常采用氧化物的炔基化，再經后處理和精制得到去氧孕烯產品。如美國專利US3927046公開的方法中最后一步反應如式一所示：

反應為氧化物在乙炔鉀/THF溶液中炔基化，經柱色譜純化、然后在甲醇中重結晶得到產物去氧孕烯，摩爾收率為78％，未報道產物純度。

2009年公開的專利CN 101445542A中，最后一步反應為氧化物在乙炔氣體/THF/KOH/無水丙酮體系中炔基化，經活性炭吸附之后，以正己烷為溶劑重結晶得到產物去氧孕烯，摩爾收率為77％，同樣未報道產物純度。

在2021年公開的專利CN112225771A中，最后一步反應為氧化物在乙炔氣體/金屬鋰/乙二胺/THF體系中炔基化得到去氧孕烯粗品，粗品收率85％-90％，粗品純度98％。繼而經活性炭吸附處理、正己烷/異丙醚重結晶得到去氧孕烯精制產品，精制收率80％，精制品純度99％，亦即，最后一步合成去氧孕烯粗品及產品精制的總收率為68％-72％。

除目前專利公開的方法外，也有文獻報道去氧孕烯的合成，例如Chem.Eur.J.2008,14,1541-1551報道的方法中最后一步反應為氧化物在乙炔氣體/金屬鋰/乙二胺/THF體系中炔基化，經柱色譜分離得到油狀的去氧孕烯，收率83％。然后采用正戊烷重結晶，重結晶收率和產物純度未說明。

按照已有文獻報道的精制方法，主要通過低極性溶劑如正己烷或正己烷/異丙醚對去氧孕烯進行精制處理，由于產品和雜質的極性都很小，所以采用文獻方法精制過程中造成產品的損失比較大。且現有去氧孕烯制備工藝中，通過柱層析或在溶劑中添加活性炭或硅膠等吸附劑吸附，然后進行重結晶，操作繁瑣，同樣也會造成產品損失，收率降低。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明提出了一種去氧孕烯的精制方法，將以13-乙基-11-亞甲基-18,19-雙失碳雌甾-4-烯-17-酮(簡稱：氧化物)為原料經一步炔基化反應制備得到的去氧孕烯粗品采用有機酸、醇和水按照一定比例作為混合溶劑進行重結晶，無需柱層析或使用活性炭等吸附劑處理，從而簡化操作、提高去氧孕烯的精制效率，去氧孕烯產品的純度可達99.9％。并且，采用本發明方法可以嚴格控制去氧孕烯產品中的單個雜質含量，其中雜質I含量0.1％，且總雜質含量(以下簡稱“總雜”)0.1％。本發明通過提高重結晶收率(90％)，可以有效降低成本。