[發明專利]用于預測csDMARDs治療類風濕關節炎療效的模型及其建立方法

在審

• 申請號: 202210580234.2
• 申請日: 2022-05-26
• 公開（公告）號: CN114864092A
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 舒強;孫志堅;宋立軍;劉新雷;王飛英;孫姣;隋雅夢
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院
• 主分類號: G16H50/30
• 分類號: G16H50/30;G16H20/10;G06Q10/04
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 李桂存

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種用于預測csDMARDs治療類風濕關節炎療效的模型及其建立方法。通過納入反映病情活動度和炎癥水平、免疫紊亂的三方面相互獨立指標，簡單、直觀、易于檢測和推廣應用。使臨床醫生對類風濕關節炎患者接受csDMARDs之初即進行精準的個體化評估、療效預測和治療獲益；對于類風濕關節炎患者提前規劃是否持久csDMARDs治療或需要及早更換方案具有重要的衛生經濟學價值，幫助患者及早獲得更好的生存質量。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種用于預測csDMARDs治療類風濕關節炎療效的模型及其建立方法。

背景技術

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜增生及血管翳浸潤為主要病理特征的自身免疫性疾病，各種炎性細胞因子在RA滑膜組織及外周血中含量相當豐富并且促使滑膜的炎癥持續存在。如果活動期RA持續的免疫炎癥反應得不到有效控制，患者病情會不斷進展，增生的滑膜破壞關節韌帶侵蝕骨組織，引起不可逆功能障礙和殘疾；并可能逐漸合并心血管、肺間質和血液系統病變，嚴重影響患者壽命和生活質量。而早期和及時有力的治療策略，可以控制大部分患者病情達到臨床緩解（remission）或低疾病活動度（LDA）。因此，早期診斷和評估 RA 嚴重程度，并及時甄別一線傳統慢作用抗風濕藥物（csDMARD）應答不良（IR）的患者是十分有必要的。

DAS28-ESR用于衡量RA病情活動度，是目前使用最廣泛的的指標。臨床緩解臨界值被定義為 DAS282.6， LDA為 DAS283.2。目前指南提倡RA的治療目標為快速（盡可能在6個月之內）實現并維持RA患者達到病情緩解或LDA（T2T治療）。而根據病人的臨床特征和危險因素預測其對藥物的治療反應，合理選擇能達到T2T治療方案的藥物至關重要。這就對篩選出能預測不同治療方案應答情況的臨床指標，尋找特異生物標記物提出了挑戰。

目前被廣泛接受的RA患者預后不良因素是：多個關節腫脹、疼痛，炎癥指標（血沉和C反應蛋白）升高，高滴度的自身抗體（類風濕因子和抗環瓜氨酸肽抗體），早期有骨侵蝕關節外受累和遺傳學改變（例如共享表位）等。但這些臨床指標僅是泛泛而言，缺乏對不同治療方案使用時預測的精準性。在過去的十年中，人們認識到多種細胞因子通過促進自身免疫系統的失衡，介導慢性滑膜炎癥并誘發關節骨組織破壞，深度參與RA發病的每個階段，極大影響疾病發生發展的進程。針對腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等靶點的生物制劑療效顯著。但是若利用敏感特異的細胞因子預測疾病嚴重程度、治療轉歸、緩解和復發的臨床轉化仍然很多挑戰。

IL-6是RA發生發展過程中的極為重要的促炎因子，可以調節炎性反應、血管生成等方方面面。半乳糖凝集素9（Galectin-9，Gal-9）屬于半乳糖凝集素家族中串聯重復型糖蛋白，由一條肽鏈串聯C端和N端兩個保守的糖識別域（CRD）融合而成，廣泛親和含有多聚-N-糖胺的結構。有研究證明Gal-9 在RA患者的血清中顯著升高，并且升高程度與RA的病情活動度、TNF-α、VEGF密切相關。同時，Gal-9水平在一定程度上可以反應RA的治療應答效果。其他研究團隊也證明了Gal-9在系統性紅斑狼瘡等結締組織病中對療效的應答作用。上述細胞因子在外周血水平可以準確測量，然而目前沒有報道任何單一炎癥因子指標能用來預測患者的預后。患者的臨床特征需要結合細胞因子這樣的生物標志物，才能成為精準預測療效和患者預后的良好組合。

由于生物制劑靶向藥物的作用通路明確，目前對預測某些生物制劑療效的應答指標相繼有報道。而作為RA指南要求首先使用的一線csDMARD，建立其應答預測模型的進展卻不大。使用免疫損傷較小的一線csDMARD治療廣大RA患者，不僅符合藥物經濟學，更是對這類自身免疫病患者減少嚴重感染的保護措施，值得深入研究。因此建立一種基于病情活動度評估與細胞因子檢測相結合的模型，預測RA患者使用csDMARDs藥物療效的評分體系，對輔助臨床精準治療個體化用藥具有重要意義。

發明內容