[發(fā)明專利]用于預(yù)測csDMARDs治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效的模型及其建立方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210580234.2
• 申請日: 2022-05-26
• 公開（公告）號: CN114864092A
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 舒強(qiáng);孫志堅(jiān);宋立軍;劉新雷;王飛英;孫姣;隋雅夢
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院
• 主分類號: G16H50/30
• 分類號: G16H50/30;G16H20/10;G06Q10/04
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 李桂存

1.一種用于預(yù)測csDMARDs治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）療效的模型，其特征在于，首先篩選患者；運(yùn)用R語言Cut-off Finder計(jì)算每一個(gè)檢測的細(xì)胞因子的最佳截?cái)嘀担Y選得到的RA傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕病藥物（csDMARDs）治療療效相關(guān)的細(xì)胞因子；再結(jié)合臨床特征數(shù)據(jù)進(jìn)一步進(jìn)行分析和篩選，構(gòu)建列線圖模型，我們可以根據(jù)列線圖評估患者的緩解幾率；患者接受csDMARDs治療后，使用列線圖計(jì)算的每個(gè)患者的風(fēng)險(xiǎn)值并使用Cut-off Finder計(jì)算最佳截止點(diǎn)；根據(jù)計(jì)算的某一患者的風(fēng)險(xiǎn)值與截值點(diǎn)比較，評估該患者是否更容易到臨床緩解，及預(yù)測其緩解的最早時(shí)間；

篩選得到的與RA患者csDMARDs治療療效相關(guān)的細(xì)胞因子：半乳糖凝集素9（Gal-9）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；

所述臨床特征數(shù)據(jù)為年齡、關(guān)節(jié)功能評分HAQ和病情活動度評分指標(biāo)DAS28-ESR。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于預(yù)測csDMARDs治療RA療效的模型，其特征在于，所述的篩選患者，具體包括以下步驟：

（1）RA患者入組標(biāo)準(zhǔn)：

S1 RA 診斷明確，符合ACR 1987 分類標(biāo)準(zhǔn)或者 ACR/EULAR 2010 分類標(biāo)準(zhǔn)的；且采用DAS28-ESR 評估病情達(dá)到 DAS28-ESR＞3.2；

S2未使用過生物制劑或入組前生物制劑停用半年以上；

S3年齡大于 18 歲；

S4 患者基線時(shí)不合并嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)；

S5 24 周內(nèi)無備孕或妊娠計(jì)劃；

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：

L1 對治療方案中任何藥物有禁忌癥的患者；

L2谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限 2 倍以上；

L3腎功能不全的患者，eGFR＜60 ml/（min*1.73m²），或近期肌酐較原有基礎(chǔ)值升高 30%以上；

L4妊娠或哺乳期的婦女；

L5伴有急性或慢性感染的患者；

L6有嚴(yán)重消化道潰瘍或活動性消化道出血的患者。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于預(yù)測csDMARDs治療RA的模型，其特征在于，所述的csDMARDs治療，包括：甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、他克莫司、艾拉莫德中的一種或幾種藥物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于預(yù)測csDMARDs治療RA的模型，其特征在于，具體包括以下步驟：

M1 構(gòu)建模型的患者隊(duì)列：篩選患者，收集csDMARDs治療后的患者的細(xì)胞因子水平和臨床特征數(shù)據(jù)，運(yùn)用R軟件按7:3的比例隨機(jī)分為開發(fā)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列；

M2 篩選確定合適細(xì)胞因子并確定最佳截?cái)嘀担篟語言Cut-off Finder計(jì)算每一個(gè)細(xì)胞因子的最佳截?cái)嘀担琄-M分析基線細(xì)胞因子高低對首次緩解時(shí)間的預(yù)測能力；篩選得到合適的細(xì)胞因子；

篩選得到合適的細(xì)胞因子為Gal-9、IL-6、CRP；

M3 篩選確定合適的預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)并構(gòu)建療效預(yù)測的列線圖模型：將步驟M2的篩選的細(xì)胞因子與篩選的臨床特征結(jié)合，與患者之后隨訪的治療緩解率通過Lasso回歸及Cox回歸，進(jìn)行緩解率相關(guān)性分析，得到與RA的csDMARDs治療療效相關(guān)的變量，篩選得到的臨床特征包括年齡、關(guān)節(jié)功能評分HAQ、病情活動度評分DAS28-ESR；利用篩選得到的細(xì)胞因子和臨床特征，共同構(gòu)建csDMARDs治療RA炎療效預(yù)測的列線圖模型；

篩選的臨床特征為年齡、關(guān)節(jié)功能評分HAQ和病情活動度評分指標(biāo)DAS28-ESR。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于預(yù)測csDMARDs治療RA炎療效的模型，其特征在于，M3的具體過程為：

B1合適的預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)的篩選及列線圖的建立：將基線采集的與RA治療預(yù)后密切相關(guān)的因素，作為緩解率潛在的預(yù)測指標(biāo)，通過Lasso回歸方程進(jìn)行篩選，以懲罰的方式篩選出與緩解率高度相關(guān)的預(yù)測指標(biāo)；對于已經(jīng)篩選出的預(yù)測因子進(jìn)行單變量及多變量Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)與首次緩解時(shí)間顯著相關(guān)的變量；

然后，使用Lasso回歸篩選的預(yù)測指標(biāo)在基于R語言RMS包的基礎(chǔ)上構(gòu)建用于預(yù)測緩解率的列線圖；

B2 列線圖中，第二行至第七行為相關(guān)因素，不同因素狀態(tài)對應(yīng)標(biāo)尺不同分值；第八行總分為各因素得分總和，第九行、第十行和第十一行的總分值存在對應(yīng)關(guān)系，根據(jù)不同的得分，投射至對應(yīng)的位置，即為對應(yīng)的緩解率；

B3 列線圖的評估：通過區(qū)分度及ROC曲線下面積來評估模型的區(qū)分度；計(jì)算該列線圖開發(fā)隊(duì)列的C -Index，并制作時(shí)間依賴的ROC曲線評估模型的區(qū)分度；通過制作校準(zhǔn)曲線評估預(yù)測緩解率列線圖模型的準(zhǔn)確性；

B4 運(yùn)用列線圖計(jì)算每一個(gè)患者的得分值，R軟件Cut-off Finder確定患者得分值的最佳截值點(diǎn)，將患者按照得分值的最佳截值點(diǎn)分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，根據(jù)隨訪數(shù)據(jù)分別計(jì)算高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的患者的首次緩解時(shí)間，并分別繪制高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的患者的緩解率的K-M生存曲線，根據(jù)K-M生存曲線驗(yàn)證RA患者經(jīng)csDMARDs治療緩解預(yù)測列線圖模型的可靠性和有效性；將風(fēng)險(xiǎn)值和對應(yīng)列線圖的截值點(diǎn)進(jìn)行比較，可以劃分哪些患者容易達(dá)到緩解，哪些患者不易達(dá)到緩解。