[發明專利]可載藥寡肽及其可溶性分層微針的制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210579633.7
• 申請日: 2022-05-26
• 公開（公告）號: CN114948850A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 鞠艷敏;戴建君;張士薄
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/64;A61K31/401;A61P9/12;A61M37/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發明公開了一種可載藥寡肽及其可溶性分層微針的制備方法和應用，所述攜載卡托普利寡肽的制備方法：(1)連接保護氨基，(2)連接小分子，(3)攜載藥物，(4)切肽反應和純化；本發明實現了一步法合成寡肽載藥策略，縮短了分步合成的流程，減少了中間產物的生成以及物料的使用，對抑制縮合反應中保護氨基酸的消旋提供了一種通行的解決方案。本發明的活化和縮合反應都在同一個反應器內連續進行，無需將保護氨基酸在活化器中低溫活化再轉移至縮合反應器進行縮合反應。而且本發明將攜載卡托普利的寡肽裝載在分層微針中，通過體內存在的脂肪酶將藥物從寡肽上水解下來實現了持續釋放的目的，延長了藥物的作用時間同時緩解了口服藥物的首過效應。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種可載藥寡肽及其可溶性分層微針的制備方法和應用。

背景技術

高血壓是心腦血管疾病的重要病因及危險因素，會影響心、腦、腎的功能，能顯著增加卒中、心衰、終末期腎病的發病風險。目前藥物治療是治療高血壓的主要方法，其中卡托普利(Cap)為一種常用的降壓藥物。卡托普利為競爭性血管緊張素轉換酶抑制劑，使血管緊張素Ⅰ不能轉化為血管緊張素Ⅱ，從而降低外周阻力，并通過抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。但幾乎所有降壓藥為短效藥物，需要每天不間斷口服藥物來控制血壓，這樣就導致患者頻繁用藥，并且口服藥物使得生物利用度相對較低，目前有團隊報道將藥物與寡肽通過化學鍵鍵合能夠實現藥物的緩釋，延長藥效。

寡肽是肽類的一種,由2-10個氨基酸組成,比蛋白質、多肽和氨基酸更容易被人體吸收,且具有多種生理活性,是生物技術新藥的潛力股。寡肽的化學合成目前主要有液相合成和固相合成兩種方法。液相合成的優點是每步中間產物的合成可以直接進行過程控制；缺點是工藝復雜，占用較多工時與人力，需要較多設備胡場地；固相合成法工藝簡單，占用工時與人力較少，物料轉移較少而節省設備與場地；但是每步中間產物不可純化，必須優化各步反應條件使得轉化率接近100％，而且盡可能避免副反應的發生。

盡管目前市面上有多種降血壓藥物，但所有藥物均為口服使用，一旦口服使用就不可避免的存在“首過效應”，且所有降壓藥均為短效藥物，需要每天不間斷口服藥物來控制血壓，這樣就導致患者頻繁用藥并且口服藥物生物利用度相對較低。經皮藥物遞送系統是一種非侵入性和無痛給藥系統，目前作為一種安全有效的給藥方式被廣泛應用于臨床。微針是經皮藥物遞送系統的一種，由一系列微米的微型針頭組成，將其施于皮膚時，微針支撐膜上的微米級針頭會刺穿角質層并進入真皮層上層，從而避免與位于真皮層下層密布的血管和神經纖維接觸。而現有技術中，可溶性微針在使用過程中存在藥物利用度低、背襯層吸附藥物、給藥劑量不明確等。

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明提供一種可載藥寡肽的制備方法，本發明采用一步法固相合成寡肽，通過一步法將小分子鍵合到生物相容性很好的寡肽，改進了以往分布鍵合的技術路線，不需要在寡肽和小分子間添加連接體，減少化學試劑污染同時也減少原料的損失。

本發明合成的可載藥寡肽的所有縮合反應在同一個反應器內依次連續完成，無需在活化器中低溫活化保護氨基酸再轉移至縮合反應器中，在進行任一保護氨基酸的縮合反應時，保護氨基酸、縮合劑先溶解在有機溶劑中，然后與樹脂混合并利用氮氣流和樹脂充分均勻接觸，縮合反應溫度控制在室溫。

本發明還提供一種可載藥寡肽的可溶性分層微針的制備方法及其應用。

技術方案：為了實現上述目的，本發明所述一種可載藥寡肽的制備方法，具體包括如下步驟：

(1)連接保護氨基：在樹脂上通過縮合反應依次連接第一至第n個保護氨基，n是大于等于2、小于等于10的自然數；

(2)連接小分子：對第n個氨基酸末端進行脫保護基反應，加入有機分子進行縮合反應；

(3)攜載藥物：步驟(2)縮合反應后，對整個寡肽側鏈上的第一至第n個任一一個或者多個氨基酸殘基進行脫保護基反應，加入藥物和縮合劑，得到含有保護基團的攜載藥物的寡肽樹脂；