[發明專利]可載藥寡肽及其可溶性分層微針的制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210579633.7
• 申請日: 2022-05-26
• 公開（公告）號: CN114948850A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 鞠艷敏;戴建君;張士薄
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/64;A61K31/401;A61P9/12;A61M37/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

1.一種可載藥寡肽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)連接保護氨基：在樹脂上通過縮合反應依次連接第一至第n個保護氨基酸，n是大于等于2、小于等于10的自然數；

(2)連接小分子：對第n個氨基酸末端進行脫保護基反應，加入有機分子進行縮合反應；

(3)攜載藥物：步驟(2)縮合反應后，對整個寡肽側鏈上的第一至第n個任一一個或者多個氨基酸殘基進行脫保護基反應，加入藥物和縮合劑，得到含有保護基團的攜載藥物的寡肽樹脂；

(4)切肽反應和純化：步驟(3)的產物中加入切肽試劑進行切肽反應，震蕩抽濾后，旋蒸濃縮切肽液，沉析后收集固體，洗滌，真空干燥過夜獲得載藥的寡肽粗品；將粗品洗脫，收集，經減壓旋蒸，最后經冷凍干燥得純的載藥寡肽。

2.根據權利要求1所述的可載藥寡肽的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述樹脂為經二氯甲烷溶脹處理的Wang樹脂，保護氨基酸是Fmoc-Met-OH、Fomc-Lys(Boc)-OH、Fomc-Phe-OH、Fomc-Tyr(tBu)-OH、Fomc-Trp(Boc)-OH、Fomc-Thr(tBu)-OH、Fomc-Ser(tBu)-OH、Fomc-His(Thr)-OH、Fomc-Cys(Thr)-OH、Fomc-Asp(OtBu)-OH、Fomc-Arg(pbf)-OH、Fomc-Glu(OtBu)-OH、Fomc-Asn(Thr)-OH、Fomc-Asn-OH、Fomc-Ala-OH、Fomc-val-OH中的任一一種，整個氨基酸序列里要包含至少一種Fomc-Tyr(tBu)-OH或Fomc-Ser(tBu)-OH。

3.根據權利要求1所述的可載藥寡肽的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述有機分子為萘乙酸。

4.根據權利要求1所述的可載藥寡肽的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述藥物為帶羧基的藥物，其加入種類為大于等于1，小于等于n的自然數。

5.根據權利要求1所述的可載藥寡肽的制備方法，其特征在于，步驟(1)-(3)中縮合反應的縮合劑為HOBt和DIC，有機溶劑為DMF，助縮合劑是DMAP，縮合反應的溫度為室溫，時間為4-6h。

6.根據權利要求1所述的可載藥寡肽的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述藥物為攜帶羧基的藥物。

7.根據權利要求1所述的可載藥寡肽的制備方法，其特征在于，步驟(4)中切肽試劑為三氟乙酸、茴香硫醚、β-巰基乙醇、苯酚和水，其體積比為80～90：1～6：1～3：1～3：1～3。

8.一種基于可載藥寡肽的可溶性分層微針的制備方法，其特征在于，將權利要求1制備的可載藥寡肽溶解于PVP溶液中形成針尖澆筑液涂在PDMS模具上，再涂抹基底溶液填充模具，抽真空后室溫下干燥過夜。

9.一種權利要求1所述的可載藥寡肽的制備方法制備的可載藥寡肽在制備降壓藥物中的應用，所述可載藥寡肽攜載藥物為卡托普利。

10.一種權利要求8所述的可載藥寡肽的可溶性分層微針的制備方法制備的可載藥寡肽的可溶性分層微針在制備降壓藥物中的應用，所述可載藥寡肽的可溶性分層微針攜載藥物為卡托普利。