[發明專利]一種抗體偶聯藥物-連接子LND1042的合成方法

在審

• 申請號: 202210559866.0
• 申請日: 2022-05-20
• 公開（公告）號: CN114874287A
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 孔令配;夏德銀;張倩倩;李海泓
• 申請（專利權）人: 聯寧（蘇州）生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;A61K47/65;A61K47/68;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州瑞光知識產權代理事務所(普通合伙) 32359
• 代理人: 李亭亭

本發明提供了一種抗體偶聯藥物?連接子LND1042的合成方法。該合成方法包括：將化合物VC?PAB和MPB?OSu在第一溶劑中攪拌，加入DIPEA，反應得到MPB?VC?PAB；將MPB?VC?PAB在第一溶劑中攪拌，加入DNPC和DIPEA反應得到MPB?VC?PAB?PNP；將PNU?TBS溶于第二溶劑中，加入TBAF，反應得到PNU?159682；將PNU?159682溶于第三溶劑，加入DNPC、三乙胺、N，N′?二甲基乙二胺，0?5℃反應1h?2h，得到PNU?DMAE；將MPB?VC?PAB?PNP和PNU?DMAE溶于第一溶劑中，冰浴降溫0?5℃攪拌5?10min，加入DIPEA，升溫20?25℃反應2?3h，得到MPB?VC?PAB?DMAE?PNU159682。

技術領域

本發明涉及一種抗體偶聯藥物-連接子LND1042(MPB-VC-PAB-DMAE-PNU159682)的合成方法，屬于有機藥物制備技術領域。

背景技術

抗體藥物偶聯物(Antibody drug conjugate，簡稱ADC)是一類新型的抗腫瘤藥物，其原理是將細胞毒素連接在抗體上，通過抗體對癌細胞表面特定抗原的識別，通過內吞作用進入癌細胞，從而將細胞毒素運輸到靶點，達到靶向性治療惡性腫瘤的目的。ADC與傳統的小分子抗腫瘤藥物相比，因能借助抗體的靶向識別性與毒素的高活性，故更具備特異性和有效性。

ADC包括三個不同的組成部分，即抗體、連接子和細胞毒素。抗體實現靶向性，連接子保證在ADC在血液轉運過程中的穩定性，而到達作用靶點后，毒素發揮對癌細胞的殺傷作用。

根據作用機制的不同，適用于ADC的毒素分為微管類抑制劑(Microtubuleinhibitors)，DNA損傷劑(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制劑(RNApolymeraseinhibitors)等。

目前，市場上銷售和臨床試驗中的ADC所采用的毒素主要為微管類抑制劑，主要包括DNA拓撲異構酶I(topoisomerase I)抑制劑設計的化合物，比如Dxd，以及基于美登素(Maytansine-based)設計的化合物，比如DM1和DM4；DNA拓撲異構酶II(topoisomerase II)抑制劑設計的化合物，比如一種高效的蒽環類新霉素代謝產物PNU-159682具有出色的細胞毒性。

連接子方面，主要應用的為不可裂解型，如纈氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和環己基甲酸(MCC)，經過溶酶體水解后，藥物仍然具有活性，并通過連接區與某個氨基酸殘基結合在一起。

抗體藥物偶聯物的形成方式有多種。既可以通過抗體上的氨基或巰基和藥物連接子進行化學反應偶聯，也可以對抗體進行修飾，在抗體上引入特定功能基后，再和藥物連接子進行化學反應偶聯或酶催化反應偶聯。

其中，抗體藥物毒素分子LND1042(MPB-VC-PAB-DMAE-PNU159682，結構如下)是一種新型的用于抗體偶聯藥物的中間體。

我們開發的LND1042的合成方法包括以下兩種路線。

合成線路一：

在路線一的開發中，化合物LND1042-4的合成收率很低，反應有很多副反應發生，制約著整個路線的收率和成本控制。

合成線路二：

由于在路線一中化合物LND1042-4的合成收率很低，反應有很多副反應發生，換用路線二，用保護基團保護的DMAE(N，N′-二甲基乙二胺)，再通過脫保護拿到高收率的LND1042-4。