[發明專利]化合物E4072B的USP7蛋白酶HUBL區域的變構抑制劑用途

在審

• 申請號: 202210557903.4
• 申請日: 2022-05-19
• 公開（公告）號: CN114931575A
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發明（設計）人: 曾克武;屠鵬飛;張曉雯
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P35/00;A61P35/02;A61P25/28;A61P37/06;A61P3/10;A61P19/02;A61P19/08;A61P19/10;A61P9/00;A61P9/10;A61P31/04;A61P25/16;A61P25/14
• 代理公司: 北京孚睿灣知識產權代理事務所(普通合伙) 11474
• 代理人: 葛凡;梁冰

本發明涉及一種新型USP7變構抑制劑，具體涉及式(I)所示化合物E4072B或其藥學上可接受的鹽在制備USP7變構抑制劑中的應用。

技術領域

本發明屬于醫學和藥學領域，具體涉及化合物E4072B作為USP7的HUBL區的變構抑制劑的用途，及其醫藥用途。

背景技術

USP7屬于泛素特異性蛋白酶家族(USP)，參與了眾多細胞生命活動，如細胞周期調控、DNA損傷和修復、表觀遺傳調控、免疫應答等過程。USP7在細胞生命活動中扮演至關重要的角色，涉及癌癥,神經變性疾病,免疫疾病,糖尿病,骨和關節疾病,骨質疏松癥,關節炎炎性病癥,心血管疾病,缺血性疾病,病毒感染和疾病,病毒感染和/或延遲和細菌感染和疾病等多種疾病，因此針對USP7選擇性抑制劑的研發引發了人們極大的熱情。

迄今為止，國際上有包括Hybrigenics、Progenra等多個制藥巨頭公司都開展過基于USP7為靶點的小分子抑制劑研究項目。

但是，現有抑制劑都針對USP7的催化結構域(CD區)，其選擇性不佳，特異性不強(參考非專利文獻1和2)，進而導致藥物未能產生如期效果，即脫靶效應，同樣不容忽視。

我們認為，針對USP7的抑制劑開發或許可以不局限于CD區,在USP7的其他結構域可能也有潛在的小分子作用位點。并且，截至目前，針對USP7的抑制劑都沒有進入臨床實驗階段。因此，針對USP7的抑制劑開發還有很大的研究空間。

Alex C.等人展示了USP7/HAUSP泛素樣結構域HUBL的分子結構，該結構由五個泛素樣(Ubl)結構域組成，Alex C等人同樣地證明了HUBL域對于USP7活動至關重要(Mechanism of USP7/HAUSP Activation by Its C-Terminal Ubiquitin-like Domainand Allosteric Regulation by GMP-Synthetase，Molecular cell Volume 44,Issue1)。這提示HUBL域也可以是USP7抑制劑的理想作用位點。

非專利文獻1：Yeasmin,Khusbu,Farjana,etcl.Targeting ubiquitin specificprotease 7in cancer:A deubiquitinase with great prospects[J].Cellbiochemistry and function,2018,36(5):244-254.

非專利文獻2：Li P,Liu H M.Recent advances in the development ofubiquitin-specific-processing protease 7(USP7)inhibitors[J].European Journalof Medicinal Chemistry,2020,191:112107.。

發明內容

化合物E4072B是發明人在藥物高通量篩選過程中發現的化合物，其具體結構如下：

經過深入的生物學研究，發明人確信化合物E4072B(本文中，有時也簡稱為E4072B)是USP7的抑制劑，化合物E4072B與USP7蛋白結合的晶體結構表明，其并非與催化結構域CD結合，而是作為HUBL區域的變構抑制劑發揮作用。具體而言，本發明提供以下技術方案。

本發明提供式(1)表示的化合物E4072B或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥作為USP7蛋白酶HUBL區域的變構抑制劑的用途，