[發明專利]酸性鞘磷脂酶病癥的標志物及其用途

在審

• 申請號: 202210555370.6
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN115128287A
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: W-L·莊;G·F·考克斯;X·K·張
• 申請（專利權）人: 建新公司
• 主分類號: G01N33/92
• 分類號: G01N33/92
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明涉及酸性鞘磷脂酶病癥的標志物及其用途。本發明提供篩選、診斷、監測和/或治療酸性鞘磷脂酶(ASM)病癥如尼曼?皮克(尼曼?皮克)病的方法。具體地，所述方法涵蓋用于改進的ASM病癥診斷和/或治療的技術，舉例來說使用酶替代療法。

本申請是申請日為2014年06月06日、中國申請號為201480043918.2、發明名稱為“酸性鞘磷脂酶病癥的標志物及其用途”的發明申請的分案申請。

本申請要求保護2013年6月7日提交的美國臨時申請號61/832,302的35U.S.C.§119下的優先權，其在本文通過提述以其全文并入。

技術領域

本公開涉及篩選、診斷、監測和/或治療酸性鞘磷脂酶(ASM)病癥如尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)的方法。

背景技術

酸性鞘磷脂酶(ASM)是溶酶體磷酸二酯酶，其將鞘磷脂(SPM)，一種存在于腦、肝、肺、脾和淋巴結中的磷脂儲存物質，水解為神經酰胺和磷酸膽堿。ASM活性的喪失可導致機體不能分解SPM。在具有ASM病癥的患者中，SPM主要在巨噬細胞中積累，但也在肝細胞和其他細胞類型中，導致顯著的肝脾腫大、血小板減少癥、肺間質性疾病和冠狀動脈疾病。SPM在血漿、全血或尿中并不顯著升高，使其作為非侵入性生物標記的用途有限。

ASM病癥的診斷目前需要侵入性測試且/或耗費時間的醫療檢驗，如疑似臨床表征和癥狀的評估，肝或肺活檢、在血液樣品中對ASM活性進行測試(其中已報道了假陰性和假陽性病例)和/或基因測試(例如，SMPD1基因突變分析)。ASM病癥的治療可包括替代酶的施用。在高劑量，酶替代療法可導致毒性或有害代謝物的產生。相應地，對開發改進的用于篩選、診斷和/或監測ASM病癥治療過程的方法存在需求。本文公開了非侵入性篩選、診斷、監測療法的和/或調整用于治療ASM病癥的治療劑的劑量方法，其包括在生物樣品中測量溶血-SPM的水平(神經鞘氨醇磷酸膽堿(sphingosylphosphorylcholine)或溶血-鞘磷脂)。可將升高的溶血-SPM水平用于篩選或診斷ASM病癥。升高的溶血-SPM水平也可用作一種或多種與過高劑量的酶替代療法相關的毒性代謝物產生的信號或征兆，進而允許校準酶療法以降低SPM的積聚同時避免所述療法的有害副作用。升高的溶血-SPM水平還可用于監測ASM病癥治療過程的長期效力(例如，如果溶血-SPM水平在治療過程未減少，這可表明治療無效)。

尼曼-皮克病(NPD)是一種遺傳性常染色體隱性脂質貯積病癥，通過SPM在細胞如巨噬細胞和神經元的溶酶體中損害正常細胞功能的過度積累表征。尼曼-皮克A型(NPD-A)是在嬰兒中迅速進展的神經退行性疾病且通常導致在二至三歲內死亡。尼曼-皮克B型(NPD-B)導致肝臟和脾臟腫大，和呼吸窘迫，隨后通常在成年早期發生死亡。其他尼曼-皮克病的類型，例如類型C(NPD-C)，也可能與SPM和/或溶血-SPM的積累相關。其在本文也稱為ASM病癥(ASMD)。這些尼曼-皮克病的形式在本文統稱為尼曼-皮克病(NPD)。

NPD在德系猶太人(Ashkenazi Jewish)后裔中相比普通人群發生頻率更高。估測在德系猶太人中NPD-A的發生率為約1/40,000，其中基因頻率(q)為約1/200且雜合子攜帶頻率(2pq)為1/100(Goodman,1979,inGenetic Disorders Among The Jewish People,John Hopkins Univ.Press,Baltimore,pp.96-100)。NPD-B在德系猶太人群體中的雜合子攜帶率的頻率較低。同上。在德系猶太人后裔的個體中，NPD A和B的組合雜合子攜帶頻率估測為約1/70。同上。在不同國家進行的流行病學研究中，NPD A和B疾病的組合發生率在全球的數個國家新生兒中估測為1/167,000至1/250,000(Miekle等，1999JAMA 281(3):249-254；Poorthuis等，1999Hum.Genet.105:151-156；Pinto等，2004Euro.J.Hum.Gene.12:87-92)。相信雜合子攜帶率為1/200個體至1/250個體。