[發明專利]唑來膦酸注射液中有關物質的檢測方法

在審

• 申請號: 202210552869.1
• 申請日: 2022-05-19
• 公開（公告）號: CN115372495A
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 閆志猛;徐鵬;屈汝鋒;莫倩倩;劉宗銀
• 申請（專利權）人: 山東瑞安藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/34;G01N30/86
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物分析檢測技術領域，特別涉及一種唑來膦酸注射液中有關物質的檢測方法，使用高效液相色譜法進行檢測時，流動相中離子對為四丁基氫氧化銨。此方法大大降低了分析成本；避免了進口注冊標準中繁瑣的流動相配制過程及高PH流動相對色譜柱的損壞。

技術領域

本發明涉及藥物分析檢測技術領域，特別涉及一種唑來膦酸注射液中有關物質的檢測方法。

背景技術

唑來膦酸作為瑞士諾華公司研發的第三代膦酸鹽類藥物，是迄今為止臨床試驗顯示藥理活性最強的雙膦酸鹽類藥物，現用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥及Paget,s病，唑來膦酸是一種含氮雙膦酸化合物，化學名：1-羥基-2-（咪唑-1-基）-亞乙基-1，1-二磷酸，常用形式為其一水化合物，化合式如下：

唑來膦酸主要作用于人體骨骼，通過抑制破骨細胞的活化和活化破骨細胞的增生來抑制骨吸收，減少骨基質生長因子的釋放或抑制癌細胞黏附于骨基質，唑來膦酸對礦化骨具有高度親和力，在體內優先聚集于骨形成或吸收加速的部位，同時其對骨生成抑制作用較小，減輕了前兩代藥物可能出現的過度骨抑制的不良反應，具有良好的臨床應用前景。

唑來膦酸口服易產生明顯的胃腸道不耐受及副反應，故以靜脈注射給藥，可增加患者依從性，減輕用藥負擔。

目前唑來膦酸注射液質量控制中涉及檢測未知雜質和總雜，單雜含量要求≤0.2%，總雜含量要求≤0.4%。有關物質檢測仍然普遍采用高效液相色譜法進行，該類化合物含有兩個膦酸基團，化合物活性極強，在非極性固定相色譜柱上不保留，因此主要通過建立陰離子交換高效液相色譜法和反相離子對高效液相色譜法進行樣品及其雜質分析。

在離子交換色譜法中，因雙膦酸藥物是四元膦酸，存在多級電離，為了保證它們以單一的電離形式保留，需要采用強堿或強酸流動相，并且固定相大多選用價格昂貴的耐強酸或強堿的陰離子交換柱，分析成本高。

唑來膦酸注射液有關物質檢測方法各藥典均未收載，只有進口注冊標準，標準中需要用到的離子對是硫酸氫四己銨，價格昂貴且用量較大，分析成本過高。

因此提供一種可以普遍應用的、成本較低的檢測唑來膦酸注射液有關物質的高效液相色譜條件成了一個亟待解決的問題。

發明內容

本發明提供了一種可以普遍應用的、成本較低的唑來膦酸注射液中有關物質的檢測方法。

本發明是通過以下步驟得到的：

一種唑來膦酸注射液中有關物質的檢測方法，使用高效液相色譜法進行檢測時，流動相中離子對為四丁基氫氧化銨。

優選色譜柱為端蓋苯基己基硅硅膠色譜柱，

流動相由緩沖液和乙腈混合而成，其中緩沖液體積分數85%～95%：乙腈體積分數15%～5%，緩沖液的制備方法為：1000mL濃度為0.05～0.10%的冰醋酸， 用三乙胺調節pH至3.0～4.0，加入90mL～110mL濃度為0.1%的四丁基氫氧化銨水溶液，混勻，即得。

優選高效液相色譜法流動相流速為0.5mL/min,柱溫：30℃，樣品溫度：15℃，檢測波長：215nm。

優選緩沖液制備中使用的冰醋酸溶液濃度為0.08%，用三乙胺調節pH至3.5 。

優選緩沖液制備中加入100mL濃度為0.1%的四丁基氫氧化銨水溶液。

優選流動相中緩沖液體積分數90%：乙腈體積分數10%。

本發明的有益效果：