[發(fā)明專利]一種線粒體靶向光敏劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2022-05-20
• 公開（公告）號: CN115006527B
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭正清;紀(jì)丹丹;黃陽陽;何慧;徐晗;施江南;趙琳茜;徐嘉婕
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/54;A61K9/51;A61K51/12;A61P35/00;A61K101/02
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王玉仙

本發(fā)明公開了一種線粒體靶向光敏劑，該線粒體靶向光敏劑利用三苯基膦陽離子修飾BODIPY，解決了現(xiàn)有光敏劑水溶性差和光穩(wěn)定性差的問題。為了進(jìn)一步提高其水溶性和腫瘤靶向性，本發(fā)明利用嵌段共聚物將其制備為納米光敏膠束，用于線粒體靶向腫瘤高效光動力治療。同時，通過離子交換形式放射性核素得到放射性標(biāo)記的線粒體靶向納米光敏膠束，實(shí)現(xiàn)了診療一體化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及光敏劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種線粒體靶向光敏劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤嚴(yán)重威脅著人類生命健康，是全球疾病致死的重要原因之一。然而，傳統(tǒng)腫瘤治療如手術(shù)、放療、化療、靶向治療及其聯(lián)合治療方式，常伴有組織損傷、毒副作用、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等問題，難以達(dá)到理想的治療效果。近年來，光動力治療作為一類新型腫瘤治療方式，已成為腫瘤治療基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的熱點(diǎn)。光動力治療依賴于腫瘤組織中光敏劑將激發(fā)光的能量傳遞給周圍的氧，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匝跷镔|(zhì)如單線態(tài)氧，繼而氧化脂類、蛋白質(zhì)、核酸等內(nèi)源性分子，導(dǎo)致腫瘤組織不可逆損傷。

由于活性氧物質(zhì)壽命短、作用距離有限，光敏劑在亞細(xì)胞的定位情況決定了光動力治療的最終效果。線粒體作為細(xì)胞的能量工廠，在細(xì)胞凋亡通路中發(fā)揮著極其重要的作用。它對活性氧物質(zhì)濃度變化非常敏感，被認(rèn)為是光動力治療的理想靶點(diǎn)。光動力治療過程中，活性氧物質(zhì)可誘導(dǎo)線粒體通透性改變，繼而產(chǎn)生去極化、細(xì)胞色素c釋放等生化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞不可逆損傷。正常情況下，線粒體相較于其他細(xì)胞器具有高的跨膜電位和極性，而腫瘤細(xì)胞線粒體的跨膜電位進(jìn)一步升高，有利于親脂性陽離子選擇性蓄積。利用三苯基膦、胍、環(huán)胍、等陽離子基團(tuán)修飾分子或納米粒，可實(shí)現(xiàn)線粒體靶向性。例如，Kim等設(shè)計了含三苯基膦鎓的花菁類光敏劑。它不僅表現(xiàn)出較高的腫瘤細(xì)胞攝取率和線粒體靶向性，而且在低功率紅光照射下(662nm，100mW/cm²)能高效生成活性氧物質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡(Adv.Sci.2018,5,1700481)。近期，氟硼二吡咯(BODIPY)染料因結(jié)構(gòu)易修飾、光穩(wěn)定性好、摩爾消光系數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)，在診斷和治療等領(lǐng)域備受關(guān)注。目前，有研究公開了三苯基膦通過共價鍵與光敏劑BODIPY 連接，如高濤等以熒光染料BODIPY為母體，通過柔性碳鏈分別連接三乙胺、三苯基膦及F16，合成得到了三種線粒體靶向熒光探針(三種親脂性陽離子線粒體靶向性能研究[C].//中國化學(xué)會生物物理化學(xué)專業(yè)委員會第四屆全國生物物理化學(xué)會議論文集.2016:145-145.)，王凌云等設(shè)計了一種基于BODIPY的新型光敏劑，光敏劑分子新穎的內(nèi)環(huán)化結(jié)構(gòu)擴(kuò)大了共軛體系，使其吸收和發(fā)光明顯紅移，在光療窗口具有較強(qiáng)的吸收。通過引入碘原子，利用重原子效應(yīng)，增強(qiáng)系間竄越效率進(jìn)而增加單線態(tài)氧產(chǎn)生效率。大位阻的苯環(huán)避免分子間的π-π堆積，減少激發(fā)態(tài)猝滅，提高聚集狀態(tài)的單重態(tài)氧量子產(chǎn)率，并且通過引入三苯基膦基團(tuán)，使得此光敏劑可以靶向到線粒體，發(fā)揮更加高效的光動力治療效果(具有線粒體定位功能的 BODIPY光敏劑[C].//2019(第十六屆)中國化學(xué)會全國光化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集.2019:1-1.)。然而，以上光敏劑普遍存在水溶性差、光穩(wěn)定性差、靶向性低、治療深度淺等缺陷，限制了線粒體靶向光動力治療的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。此外，已有的線粒體靶向光敏劑往往需要采用較高劑量和光功能才能獲得較好的治療效果，難以進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。因此，發(fā)展高性能線粒體靶向近紅外光敏劑是實(shí)現(xiàn)低劑量、高毒性的抗腫瘤光動力治療的關(guān)鍵，本發(fā)明旨在提供一種線粒體靶向性強(qiáng)、水溶性好、光穩(wěn)定性強(qiáng)的光敏劑。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開了一種線粒體靶向光敏劑，基于氟硼二吡咯染料進(jìn)行改進(jìn)，利用三苯基膦陽離子修飾BODIPY，得到了一種可靶向線粒體的光敏劑，同時解決了現(xiàn)有光敏劑水溶性差和光穩(wěn)定性差的問題，在腫瘤的診斷和治療方面具有巨大的潛力。

本發(fā)明的第一個目的是提供一種線粒體靶向光敏劑，該光敏劑包括結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物：

其中，

R選自甲基、甲氧基、叔丁基或叔丁氧基；

n為1-10的整數(shù)。