[發明專利]一種不可逆共價結合CDK抑制劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210549670.3
• 申請日: 2022-05-20
• 公開（公告）號: CN114957249A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 房雷;沈詩語
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;A61K31/519
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發明公開了一種不可逆共價結合CDK抑制劑及其制備方法和應用，所述抑制劑的結構如下式I所示。本發明通過在帕博西尼哌嗪基團末端分別引入丙烯酰胺、肉桂酰胺等Michael加成電子受體基團，并在受體基團不飽和雙鍵兩側引入具有不同電性效應的取代基團，以此調節其Michael加成反應活性及生物活性。研究發現，該類化合物可經過不可逆共價結合方式靶標蛋白，其激酶抑制活性及抗增殖活性顯著優于帕博西尼，并且對CDK4/6具有很好的選擇性，而且還可以有效克服帕博西尼耐藥性，在治療惡性腫瘤方面有較好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種不可逆共價結合CDK抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康。例如乳腺癌，其是女性最常見的癌癥，也是全球女性癌癥死亡的主要原因。

細胞周期蛋白依賴激酶(CDKs)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，調節細胞周期，促進細胞生長、增殖和凋亡。迄今為止，CDK家族由20個成員組成(CDK1-20)，它們與相關的細胞周期蛋白(cyclin)形成CDK/cyclin復合物來發揮其功能。CDK4/6與cyclinD相互作用形成復合物，導致Rb(抑癌基因)過度磷酸化，介導細胞通過G/S檢查點并順利進人S期，從而促進了細胞的增殖。在15％～20％的乳腺癌組織中，cyclinD的表達水平顯著升高，G/S檢查點機制被破壞，從而促進了乳腺癌細胞的增殖。90％的癌癥中出現CDK4/6-Rb-E2F通路被破壞的情況。因此CDK4/6是一種開發用于治療干預癌癥的有效靶點。

帕博西尼是全球首個細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑，它由Pfizer公司研制并開發，商品名為Ibrance。帕博西尼通過阻斷細胞周期中細胞從G1期到S期的進程降低雌激素受體(ER)陽性乳腺癌細胞系的細胞增生。2015年2月，美國食品藥品管理局(FDA)加速審批了帕博西尼和來曲唑聯合用于絕經后婦女對ER陽性，對HER2陰性的晚期乳腺癌，作為轉移性疾病的初始內分泌為基礎的治療。因其在乳腺癌治療方面具有靶向性強的優勢，帕博西尼一經上市便作為一線治療藥物，在臨床上得到了廣泛的應用，但在實際治療過程中，仍有部分患者對藥物沒有響應，無法獲得理想的療效；或是在治療一段時間后對藥物產生了耐藥性。

共價抑制劑是一類能夠與特定的靶蛋白共價結合,從而抑制其生物功能的小分子化合物。這些抑制劑往往都含有丙烯酰胺、β-內酰胺、磺酰氟基、環氧乙烷等官能團，能與靶蛋白中特定的氨基酸殘基，如半胱氨酸殘基、絲氨酸殘基、賴氨酸殘基、谷氨酸殘基發生化學反應，形成共價鍵，從而抑制相應蛋白的生物學功能。與非共價抑制劑相比較，共價抑制劑最重要的一個優點就是與靶蛋白的結合具有高親和性并具有相對較長的作用時效，因為共價化合物與靶點結合會比同類非共價藥物的結合牢固得多，因此可以有效提升藥物分子的抗腫瘤活性，解決已有藥物產生耐藥性的問題。

基于此，設計不可逆共價結合抑制劑或許是改進現有帕博西尼療效的有效手段。2021年，Rui?Li等報道了帕博西尼丙烯酸衍生物(European?Journal?of?MedicinalChemistry,2021,219,113432)，如代表性化合物A1等，其生物活性研究發現該類衍生物活性普遍較弱，僅對H1299和MDA-MB-453腫瘤細胞顯示出中等抑制活性，對MDA-MB-231和MCF-7幾乎無活性。分析其原因，很可能是靶點(即CDK4/6)中對應的氨基酸殘基與化合物中的Michael加成電子受體反應活性太弱，無法形成不可逆共價鍵，因此無法發揮預期的效果。

本發明中化合物A1結構

發明內容