[發(fā)明專利]一種優(yōu)化病毒膜融合抑制劑的方法及廣譜抗冠狀病毒脂肽和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210543947.1
• 申請日: 2022-05-19
• 公開（公告）號: CN114736272B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何玉先;朱園美;種輝輝;劉念
• 申請（專利權(quán)）人: 悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C07K19/00;C07K1/107;A61K38/16;A61K47/64;A61P31/14
• 代理公司: 北京植眾德本知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 16083
• 代理人: 張彥彥

本發(fā)明涉及一種優(yōu)化病毒膜融合抑制劑的方法及廣譜抗冠狀病毒脂肽和應(yīng)用。本發(fā)明提供了化合物或其藥用鹽或其衍生物；所述化合物為式（I）或式（Ⅱ）所示。X₁為氨基端保護(hù)基團(tuán)；X₂為多肽，氨基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；X₃為賴氨酸或半胱氨酸或2,3?二氨基丙酸或鳥氨酸或2,4?二氨基丁酸或2,7?二氨基庚酸；X₄為修飾于X₃的親脂性化合物基團(tuán)或者X₄為修飾于X₂中的K上的親脂性化合物基團(tuán)；X₅為羧基端保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明化合物性質(zhì)穩(wěn)定，是一種高效的、廣譜的新型冠狀病毒膜融合抑制劑，用于制備預(yù)防和治療冠狀病毒所致疾病的藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防和治療冠狀病毒所致疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種優(yōu)化病毒膜融合抑制劑的方法及廣譜抗冠狀病毒脂肽和應(yīng)用。

背景技術(shù)

膜融合是一極其重要的生物學(xué)現(xiàn)象，比如受精卵的形成和細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸?shù)壬磉^程都是通過膜融合實(shí)現(xiàn)的。眾多嚴(yán)重危害人類健康的病毒也是通過膜融合感染宿主細(xì)胞，如艾滋病病毒（HIV）、流感病毒、肝炎病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒、非典（SARS）冠狀病毒、中東呼吸綜合征（MERS）冠狀病毒、以及當(dāng)前正在肆虐人類的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）等等。病毒膜融合是由位于病毒顆粒表面的融合蛋白所介導(dǎo)，如HIV的包膜蛋白gp41亞基和冠狀病毒刺突S蛋白的S2亞基。融合蛋白在序列結(jié)構(gòu)上通常依次含有融合肽（FP）、七肽重復(fù)域1（HR1）、七肽重復(fù)域2（HR2）和跨膜區(qū)（TM）等重要功能區(qū)。在病毒膜融合過程中，融合蛋白通常發(fā)生劇烈的構(gòu)象變化，首先是FP暴露出來并插入到靶細(xì)胞膜，緊接著HR1形成三聚體螺旋，而HR2則反向折疊于HR1三聚體所形成的溝槽中，導(dǎo)致一個典型的六螺旋束結(jié)構(gòu)（6-HB），從而拉近病毒膜和細(xì)胞膜發(fā)生融合反應(yīng)，使病毒的基因物質(zhì)通過融合孔進(jìn)入到靶細(xì)胞內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，來源于眾多病毒HR1和HR2區(qū)域的多肽可以作為病毒膜融合抑制劑，其作用機(jī)制就是競爭性地與處于融合前狀態(tài)的融合蛋白結(jié)合，從而阻斷6-HB結(jié)構(gòu)的形成。目前，HIV治療藥物T20（恩夫韋肽）是唯一一個美國FDA批準(zhǔn)用于臨床的病毒膜融合抑制劑，但針對該靶點(diǎn)的抗病毒藥物研發(fā)一直備受重視。為改善多肽的半衰期和抗病毒活性，基于脂類化合物（如脂肪酸和膽固醇等）修飾的脂肽（lipopeptide）是近年來病毒膜融合抑制劑藥物研發(fā)的重點(diǎn)方向(參考文獻(xiàn)1)。

冠狀病毒（CoV）是具有囊膜的單股正鏈RNA病毒，分為α、β、γ和δ四個屬。目前已知感染人類的CoV包括α屬的HCoV-229E和HCoV-NL63和β屬的HCoV-OC43、CoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和CoV-HKU1是常見的流行病原體，通常只引起普通感冒癥狀，約占成人上呼吸道感染的10％至30％，但對兒童、老年人和免疫功能低下的患者仍可以造成嚴(yán)重甚至致命的疾病。SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2則屬于高致病病原體，導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部疾病，病死率高。SARS-CoV-2與SARS-CoV和蝙蝠冠狀病毒SL-CoV-RaTG13分別具有79.5%和96%的序列同源性并使用相同的細(xì)胞受體（ACE2），SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更強(qiáng)的傳播能力。截至2022年1月底，全球累計(jì)報(bào)告確診新冠（COVID-19）病例近3.6億，其中超過560萬例患者死亡(www.who.int)。SARS-CoV-2在流行中不斷產(chǎn)生特別令人關(guān)注的變異株（VOC），如阿爾法 (Alpha)、貝塔（Beta）、伽馬（Gamma）、德爾塔（Delta）和奧密克戎（Omicron）等毒株，往往導(dǎo)致疫苗和藥物的效果下降甚至失去活性。因此，需要研發(fā)高效且廣譜的冠狀病毒抑制劑。

也就是說，本領(lǐng)域存在研發(fā)高效且廣譜的冠狀病毒抑制劑的需求，這種抑制劑能夠抑制多種不同類型，包含不同突變的冠狀病毒。

發(fā)明內(nèi)容