[發明專利]一種腫瘤低氧靶向的EGFR抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 202210540714.6
• 申請日: 2022-05-17
• 公開（公告）號: CN114957224A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 祝華建;賈婷婷;邵加安;張建康
• 申請（專利權）人: 浙大城市學院
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D401/14;A61P35/00;A61K31/506;A61K31/5377
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 萬尾甜;韓介梅

本發明設計并合成了一種具有腫瘤低氧靶向作用的EGFR抑制劑，具有通式(I)結構。本發明提供的腫瘤低氧靶向的EGFR抑制劑對EGFR^L858R/T790M突變型激酶具有良好的抑制活性，并對H1975、HCC827細胞系具有良好的增殖抑制活性和低氧選擇性，具有低氧和EGFR雙重靶向作用。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明涉及一類新型腫瘤低氧靶向的EGFR抑制劑，以及所述化合物作為EGFR抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

肺癌是致死率最高的惡性腫瘤，約占全球癌癥相關死亡人數的18％，包括小細胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC約占肺癌的80％-85％。表皮生長因子受體(Epidermal growth factorreceptor，EGFR)的高表達和突變是NSCLC最常見的驅動因素，在高達50％的亞洲NSCLC患者中被檢測到。

EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，由細胞外受體結合結構域、跨膜結構域和細胞內結構域組成。它的胞外受體結合區與表皮生長因子配體結合后發生二聚化，激活胞質內的酪氨酸激酶結構域，發生磷酸化，從而激活其下游的3條主要信號通路，發揮調節細胞生長、增殖、分化、凋亡等作用。當EGFR發生異常表達，會影響下游信號通路，誘發轉移性結直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、NSCLC等多種腫瘤的發生。整個EGFR激酶結構域由外顯子18-24位編碼，突變主要集中在外顯子18-21位，包括激活突變和耐藥突變，激活突變主要包括21位外顯子上的L858R突變和19位外顯子缺失，耐藥突變主要包括20位外顯子的T790M突變和C797S突變。

當前以EGFR為靶點設計的小分子抑制劑已經有三代被廣泛用于臨床，逐漸成為NSCLC治療的首選藥物。第一代EGFR抑制劑包括吉非替尼、厄洛替尼等，在治療EGFR激活突變的NSCLC患者中取得了顯著效果，但是大部分患者在治療9-14個月后產生繼發性的T790M突變(EGFR^T790M)。第二代EGFR抑制劑包括達克替尼、阿法替尼等，雖然對T790M耐藥突變體表現出一定的抑制效果，但是對野生型EGFR(EGFR^WT)選擇性較差，存在劑量限制性毒性，使其臨床應用受到限制。第三代EGFR抑制劑，如奧西替尼(AZD9291)、奧莫替尼等，為非可逆抑制劑，用于治療EGFR^T790M陽性的NSCLC患者，并對EGFR^WT具有良好的選擇性。

第三代EGFR抑制劑的非可逆作用主要是通過結構中的丙烯酰胺和激酶797位半胱氨酸(C797)的共價結合實現的，當發生C797S突變時，共價鍵形成能力喪失，導致了新的耐藥問題。盡管以三代EGFR抑制劑為代表的的酪氨酸激酶抑制劑在癌癥治療領域取得了顯著成功，但是臨床經驗表明仍然存在不可避免的毒副作用，如發生在胃腸道、皮膚等器官的不良反應。通過增強藥物在腫瘤組織的特異性蓄積，提高靶向能力，可以減少或規避不良反應，增加這些藥物的適用范圍。

低氧是實體瘤微環境的特征之一，會導致腫瘤的放療抗性，促進腫瘤細胞的轉移和侵襲，與EGFR的高表達和耐藥性也有一定的聯系，成為癌癥研究中的一個非常有吸引力的靶點。針對腫瘤低氧的特點，低氧還原活化型分子被開發用來治療實體瘤，如硝基咪唑類分子。從還原活化機制來看，在低氧組織中，硝基咪唑在單電子還原酶作用下，經過單電子還原途徑，先生成硝基陰離子自由基，之后經過羥胺中間體進一步被還原成活性自由基，與組織周圍具有親核性的蛋白質、氨基酸等成分發生共價結合，達到細胞毒性作用。而在正常的組織中，由于氧分供應正常，活性自由基不能存在，藥物以低毒的原型存在，從而保證對正常組織的安全性。目前，硝基咪唑基團被廣泛用于生物還原前藥、診斷試劑及乏氧顯像劑等的研究，在腫瘤治療領域有巨大的應用潛力。

發明內容