[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的黃體酮緩釋凝膠及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210529454.2
• 申請日: 2022-05-16
• 公開（公告）號: CN114983929A
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發(fā)明（設計）人: 陶春蕾;孟廣東;陳娟娟
• 申請（專利權）人: 安徽萬邦醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/57;A61K47/32;A61K47/14;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/02;A61K47/06;A61P15/06;A61P15/00
• 代理公司: 合肥律眾知識產(chǎn)權代理有限公司 34147
• 代理人: 朱晗

本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定粒徑的黃體酮緩釋凝膠及其制備方法，本發(fā)明的黃體酮緩釋凝膠，具有實現(xiàn)72h緩慢釋放的乳滴?晶體平衡體的藥物儲庫，藥物儲庫中黃體酮溶液濃度≥100mg/mL，乳滴粒徑D₉₀≤10μm，不溶解結(jié)晶體的粒徑D₉₀≤40μm。制備時，一部分原料藥黃體酮溶于油相，另外一部分黃體酮使用丙二醇潤濕后，分散于水相基質(zhì)中，將油相與水相混合后，調(diào)節(jié)pH值，得到粒徑均一，含量均勻的黃體酮緩釋凝膠；增加梯度降溫程序得到的黃體酮緩釋凝膠粒徑更均勻更穩(wěn)定。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種穩(wěn)定的黃體酮緩釋凝膠及其制備方法。

背景技術

黃體酮是調(diào)節(jié)女性生殖系統(tǒng)的重要成分，主要作用于子宮、卵巢及其乳房和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，女性在月經(jīng)周期和妊娠期間的黃體期，體內(nèi)的黃體酮血液濃度很高。在非懷孕期和妊娠早期，黃體酮產(chǎn)生于黃體，在妊娠后期產(chǎn)生于胎盤中。內(nèi)源性黃體酮可使子宮內(nèi)膜從增生期轉(zhuǎn)化為分泌期，維持正常的生理變化。

黃體酮陰道緩釋凝膠由Columbia和Pfizer開發(fā)，Actavis和Merck Serono上市銷售，臨床主要用于輔助生育技術中黃體酮的補充治療。該制劑為緩釋系統(tǒng)，黃體酮部分溶于水相和油相，大多數(shù)黃體酮分散在凝膠體系中，從而形成延長藥物釋放的儲庫，當水相的藥物被吸收后，儲存在油相中以及混懸的凝膠中的黃體酮不斷因濃度差釋放溶解在水相中，達到持續(xù)釋放的目的。

原研專利CN1147301C(WO99/20282)中公開了凝膠制備工藝為首先制備聚合物凝膠，然后將原料藥加入至凝膠中分散均勻，最后將凝膠相加入至油相混合均勻。由于原料藥微粉化后堆密度增加，聚合物凝膠相黏度比較大，此步混合可實現(xiàn)性比較差，會出現(xiàn)原料藥聚集成塊無法分散的結(jié)果。

專利CN202110717741.1中公開了另一種凝膠制備工藝為包括將原料藥黃體酮與聚合物先行制得預混物，然后加入到水相中得到水凝膠相，再加入適量氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至2.5-3.5。但是此工藝的黃體酮凝膠在降溫及存儲過程中出現(xiàn)聚集及融合。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的黃體酮緩釋凝膠及其制備方法，用于解決黃體酮陰道凝膠劑的藥物儲庫粒徑穩(wěn)定性差、常規(guī)制備工藝中乳滴粒徑不均勻、存儲過程粒徑融合聚集等問題。

本發(fā)明技術方案提供一種穩(wěn)定的黃體酮緩釋凝膠，包括油相原料和水相原料，所述油相原料包括如下質(zhì)量百分比的各組分：0.5～1.0％的黃體酮1、4.2％的輕質(zhì)液狀石蠟、1.0％的氫化棕櫚油甘油酯；所述水相原料包括如下質(zhì)量百分比的各組分：7.0～7.5％的黃體酮2、12.9％的甘油、2.0％的卡波姆974p、1.0％的聚卡波非、0.08％的山梨酸、0.82％的氫氧化鈉、70.0％的純化水。

在一個優(yōu)選地實施例中，所述黃體酮1和所述黃體酮2的質(zhì)量百分比之和為8.0％。

一種穩(wěn)定的黃體酮緩釋凝膠的制備方法，包括如下步驟：

S1，水相凝膠制備：按比例將山梨酸和甘油加入至純化水中，煮沸溶解后，降溫至50-55℃，加入聚合物卡波姆、聚卡波非，恒溫攪拌至均一的水相凝膠；

S2，油相制備：將輕質(zhì)液狀石蠟、氫化棕櫚油甘油酯加熱50-55℃熔融后，加入黃體酮1，攪拌溶解；

S3，黃體酮陰道凝膠劑制備：將水相凝膠加熱至與油相相同溫度，將黃體酮2、水相凝膠制備和油相制備混合均質(zhì)，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至2.5-3.5；

S4，梯度降溫、存儲：將混合均勻的凝膠持續(xù)攪拌均質(zhì)并梯度降溫，以0.5-1℃/min的速率冷卻至室溫25℃，并在20～30℃的溫度條件下存儲。

在一個優(yōu)選地實施例中，S3中混合均質(zhì)的工藝參數(shù)包括混合轉(zhuǎn)速35～40rpm，均質(zhì)轉(zhuǎn)速1500～3000rpm，時間30～60min。