[發明專利]一種分級結構微球藥物載體的制備方法

有效

• 申請號: 202210516896.3
• 申請日: 2022-05-13
• 公開（公告）號: CN114886870B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發明（設計）人: 趙遠錦;張慶飛;鄺改真;沈賢;孫維建
• 申請（專利權）人: 國科溫州研究院（溫州生物材料與工程研究所）
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/19;A61K31/555;A61K47/60;A61K47/55;A61P35/00;A61K31/4188
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 王楠

本發明提供一種分級結構微球藥物載體的制備方法，包括：將四價奧沙利鉑前藥作為聚合單體合成主鏈含鉑高分子，在主鏈含鉑高分子側鏈上鍵合聚乙二醇/小分子IDO1抑制劑，得到擔載單藥/雙藥聚合物，通過自組裝制備得到載藥聚合物納米粒，最后與海藻酸鈉混合，通過微流控電噴技術得到擔載單藥/雙藥聚合物納米粒的分級結構微球。本發明所制備的藥物載體藥物擔載量充足，降低了藥物毒副作用，可直接注射至患者腫瘤部位，作為藥物貯存器以便于藥物的持續釋放，釋放的納米藥物可持續抑制腫瘤生長。本發明方法簡單，制備的藥物載體材料生物相容性好、結構明確、成本低廉、藥物負載率高，同時還可避免突釋并隱匿藥物毒副作用。

技術領域：

本發明屬于生物醫用材料技術領域，具體涉及一種基于微流控電噴技術的分級結構微球藥物載體的制備方法。

背景技術：

癌癥現在已成為世界上導致死亡的主要因素。化療作為最有效的治療手段之一，通過直接殺死癌細胞在腫瘤學領域取得了巨大的成功。近年來，腫瘤免疫治療是一種突破性的治療策略，通過刺激宿主免疫系統來實現腫瘤的消退，已經徹底改變了臨床腫瘤的治療。然而，單純化療或免疫治療在癌癥治療中療效不佳。一方面，化療藥物選擇性差，循環時間短，生物利用度低，極大地限制了化療的有效性。另一方面，免疫抑制微環境、腫瘤免疫原性低、腫瘤內細胞毒性T淋巴細胞浸潤不足導致目前免疫治療的臨床免疫應答率低。此外，傳統的全身化療作為一種常用的應用模式，會對正常組織造成嚴重的副作用和不可避免的全身毒性。同時，全身給藥后免疫治療引起非特異性免疫反應時，常發生危險的細胞因子風暴等副作用。因此，迫切需要開發一種合適的配方，以實現高效的化療免疫治療，同時減少全身毒副作用。

納米技術的快速發展可以實現多種藥物的共同遞送，以提高藥物聯合治療的效果。然而，納米載體在臨床試驗中仍遠未達到令人滿意的效果，因為腫瘤蓄積不足，系統給藥后可能出現藥物過量導致毒副作用嚴重。基于微流控微載體的系統具有良好的可注射性、在腫瘤部位有足夠的藥物積累以及降低對健康組織的毒性等諸多優點，改善了給藥方式和腫瘤治療的效果。但仍難以解決不同藥物或載體材料之間溶解度不同的矛盾，導致載藥過程十分困難。

因此，在本發明中，我們以單藥聚合物或者雙藥聚合物為原料，通過微流控電噴技術制備了一種分級結構微球藥物載體，可用于局部藥物遞送，實現高效聯合治療效果并降低藥物毒副作用。

發明內容：

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種分級結構微球藥物載體的制備方法，解決了傳統系統給藥方式選擇性差、循環時間短、生物利用度低，嚴重的副作用和非特異性免疫反應等問題，具有制備方法簡單、材料生物相容性好、藥物結構明確、成本低廉、藥物負載率高的優勢，同時還可避免突釋并隱匿藥物毒副作用等優點，可應用于腫瘤局部高效藥物遞送及聯合治療領域。

為實現上述技術目的，本發明采用以下技術方案：

一種分級結構微球藥物載體的制備方法，包括以下步驟：

S1、將四價奧沙利鉑前藥OxaPt(IV)作為聚合單體合成主鏈含鉑高分子，進一步在主鏈含鉑高分子側鏈上鍵合聚乙二醇/小分子IDO1抑制劑，得到擔載單藥/雙藥的聚合物，并將單藥/雙藥聚合物通過自組裝制備得到載藥聚合物納米粒；

S2、將S1得到的載藥聚合物納米粒與海藻酸鈉進行共混并攪拌均勻，隨后通過微流控電噴至氯化鈣溶液中，得到擔載單藥/雙藥聚合物納米粒的分級結構微球。

進一步的，所述S1中，主鏈含鉑高分子合成方法為：將四價奧沙利鉑前藥OxaPt(IV)與環丁烷四甲酸二酐(CBDA)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，混合攪拌反應，得到主鏈含鉑高分子(PolyOxaPt)的反應溶液。