[發(fā)明專利]一種分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210516896.3
• 申請(qǐng)日: 2022-05-13
• 公開（公告）號(hào): CN114886870B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙遠(yuǎn)錦;張慶飛;鄺改真;沈賢;孫維建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)科溫州研究院（溫州生物材料與工程研究所）
• 主分類號(hào): A61K9/50
• 分類號(hào): A61K9/50;A61K9/19;A61K31/555;A61K47/60;A61K47/55;A61P35/00;A61K31/4188
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 王楠

1.一種分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、將四價(jià)奧沙利鉑前藥OxaPt（IV）作為聚合單體合成主鏈含鉑高分子，進(jìn)一步在主鏈含鉑高分子側(cè)鏈上鍵合聚乙二醇或聚乙二醇和小分子IDO1抑制劑，得到擔(dān)載單藥/雙藥的聚合物，并將單藥/雙藥聚合物通過(guò)自組裝制備得到載藥聚合物納米粒；所述小分子IDO1抑制劑為NLG919，所述聚乙二醇為mPEG_2k-OH；

主鏈含鉑高分子合成方法為：將四價(jià)奧沙利鉑前藥OxaPt（IV）與環(huán)丁烷四甲酸二酐混合，加入N,N-二甲基甲酰胺，混合攪拌反應(yīng)，得到主鏈含鉑高分子的反應(yīng)溶液；

擔(dān)載單藥聚合物的制備方法具體為：將二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶加入到主鏈含鉑高分子的反應(yīng)溶液中，在冰水浴中攪拌，加入mPEG_2k-OH并繼續(xù)攪拌，過(guò)濾，將溶液沉降于冰乙醚中，隨后將沉降物用N,N-二甲基甲酰胺溶解后置于透析袋中進(jìn)行透析，透析后凍干，即得到單藥聚合物；

擔(dān)載雙藥聚合物的制備具體為：將二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶加入到主鏈含鉑高分子的反應(yīng)溶液中，在冰水浴中攪拌，接著加入IDO1抑制劑在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，隨后加入mPEG_2k-OH并攪拌，過(guò)濾，將溶液沉降于冰乙醚中，將沉降物用N,N-二甲基甲酰胺溶解后置于透析袋中進(jìn)行透析，透析后凍干，即得到雙藥聚合物；

S2、將S1得到的載藥聚合物納米粒與海藻酸鈉進(jìn)行共混并攪拌均勻，隨后通過(guò)微流控電噴至氯化鈣溶液中，得到擔(dān)載單藥/雙藥聚合物納米粒的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法，其特征在于，

所述S1中，主鏈含鉑高分子合成時(shí)，四價(jià)奧沙利鉑前藥OxaPt（IV）與環(huán)丁烷四甲酸二酐摩爾比為1:1；四價(jià)奧沙利鉑前藥OxaPt（IV）在N,N-二甲基甲酰胺中的濃度為17.24mg/ml；環(huán)丁烷四甲酸二酐在N,N-二甲基甲酰胺中的濃度為8.04mg/ml；

反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為3天。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法，其特征在于，

所述S1中，制備擔(dān)載單藥聚合物時(shí)，四價(jià)奧沙利鉑前藥OxaPt（IV）、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、mPEG_2k-OH的摩爾比為1:2:2:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法，其特征在于，

所述S1中，制備擔(dān)載雙藥聚合物時(shí)，四價(jià)奧沙利鉑前藥OxaPt（IV）、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、IDO1抑制劑、mPEG_2k-OH的摩爾比為1:2:2:1:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法，其特征在于，

所述S1中，自組裝制備載藥聚合物納米粒具體為：

將雙藥聚合物/單藥聚合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，邊攪拌邊逐滴加入水，使雙藥聚合物/單藥聚合物自組裝成納米粒，隨后通過(guò)透析除去溶液中多余的小分子溶劑，凍干后得到雙藥聚合物納米粒或者單藥聚合物納米粒。

6.根據(jù)權(quán)利要求1述的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法，其特征在于，

雙藥聚合物/單藥聚合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，雙藥聚合物/單藥聚合物的濃度為5mg/ml，所滴加的水與N,N-二甲基甲酰胺的體積比為15:2；

透析時(shí)間為2天，透析截留分子量為3500。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法，其特征在于，

所述S2中，分級(jí)結(jié)構(gòu)微球的制備方法具體為：

S2.1、將雙藥聚合物納米粒/單藥聚合物納米粒和海藻酸鈉溶于水中，?攪拌均勻，得到預(yù)凝膠溶液；

S2.2、將預(yù)凝膠溶液注入微流控裝置中，通過(guò)注射泵及高壓電噴將溶液泵出至CaCl₂?溶液中，得到分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體的制備方法，其特征在于，

所制備的分級(jí)結(jié)構(gòu)微球藥物載體為擔(dān)載單藥聚合物納米粒的微球或擔(dān)載雙藥聚合物納米粒的微球；

所述擔(dān)載單藥聚合物納米粒的微球直徑為145?±?14?μm，微球內(nèi)部含有大量單藥聚合物納米粒；所述擔(dān)載雙藥聚合物納米粒的微球直徑為144?±?13?μm，微球內(nèi)部含有大量雙藥聚合物納米粒。