[發明專利]氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法及PET顯像劑應用

在審

• 申請號: 202210508969.4
• 申請日: 2022-05-10
• 公開（公告）號: CN114805109A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 和慶鋼;徐洋洋;張宏;田梅;余開武;古望軍;傅珠榮
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/08;C07D319/06;C07D319/08;C07F7/22;C07F5/02;C07B59/00;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 萬尾甜;韓介梅

本發明公開了一種氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法及PET顯像劑應用，其方法是首先設計制得氟[18F]沙芬酰胺的前體，再通過親核取代反應對所述前體中的芳香環實現直接的放射性氟代標記，得到氟[18F]沙芬酰胺；所述前體為Mel?SF、SPIAd?SF、SPI5?SF、Me₃Sn?SF、或Bpin?SF；制得的氟[18F]沙芬酰胺可以作為PET顯像劑用于可分泌單胺氧化酶B的細胞系的顯像，也可用于活體動物顯像，其能夠穿透血腦屏障并實現腦區成像，能夠在體內與多靶點可逆結合，此外還可用于動物離體組織成像，在醫學早期診斷、輔助治療、發病機制機理研究等醫學領域具有潛在應用前景。

技術領域

本發明涉及放射性藥物研制，屬于核醫學技術領域，具體涉及一種氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法，及其作為一種具有靶向單胺氧化酶B能力的PET探針的應用，其在醫學早期診斷、輔助治療、發病機制機理研究等醫學領域具有潛在應用前景。

背景技術

沙芬酰胺是一種目前被批準作為帕金森治療的輔助藥物，能夠通過抑制單胺氧化酶B(單胺氧化酶B)活性的方式來降低體內左旋多巴以及外源注入的左旋多巴的降解，從而維持體內左旋多巴在較高水準，達到治療帕金森疾病的作用。然而，隨著研究進行，沙芬酰胺還體現出鉀鈉離子通道抑制、谷氨酸受體分泌抑制等作用。這些作用使得沙芬酰胺在帕金森疾病以外的其他神經系統疾病也有良好的治療效果或展現出治療潛能，如抑郁、阿茲海默、帕廷頓舞蹈癥、缺血性腦梗等。遺憾的是，沙芬酰胺在治療帕金森癥的應用研究從首例臨床實驗走向被批準上市廣泛應用經歷了十多年，限制這一進展的主要原因在于，目前對于沙芬酰胺的研究手段主要集中于解剖學等離體手段或是創傷性在體實驗，這些實驗周期長、消耗大且難以獲知沙芬酰胺在體內的真實代謝、分布、作用等情況。這導致即使沙芬酰胺展現出了更廣的應用前景和更大的應用潛力，短期內難以被其他疾病領域認可應用。因此，如何對沙芬酰胺進行無創、實時的活體研究，進而快速獲取其治療療效、探究不同疾病中的機制機理、縮減研究周期等十分重要。

正電子發射斷層顯像(Positron Emission Tomography，PET)是目前惟一可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經介質活動的新型影像技術，現已廣泛用于多種疾病的診斷與鑒別診斷、療效評價、臟器功能研究和新藥開發等方面。PET成像技術靈敏度高，特異性高，穿透性強，而且其可以全身顯像，一次性全身顯像檢查便可獲得全身各個區域的圖像。PET是一種反映分子代謝的顯像，當疾病早期處于分子水平變化階段，病變區的形態結構尚未呈現異常，MRI、CT檢查還不能明確診斷時，PET檢查即可發現病灶所在，并可獲得三維影像，還能進行定量分析，實現早期診斷，這是目前其它影像檢查所無法比擬的。

PET探針也稱為PET顯影劑，是指引入體內后能進行臟器、組織或分子顯像的放射性藥物。放射性藥物引入體內后，能濃聚于靶器官或組織中，通過顯像儀器對其發射的射線進行探測，從而獲得藥物在體內的分布圖像，用以診斷多種疾病。PET探針中主要用于臨床研究的葡萄糖類，如18-氟-脫氧葡萄糖([¹⁸F]FDG)為最常見的PET顯像劑，在腫瘤診斷和治療中得到了深入的研究。

為此，使用18F核素標記的沙芬酰胺(氟[18F]沙芬酰胺)將可以作為PET顯像劑為沙芬酰胺研究提供一種無創、快速、靈敏、實時的活體研究手段。由于PET顯像劑使用的放射性核素半衰期較短(18F核素半衰期109.8分鐘)，為了滿足實驗需求一般要求PET顯像劑的放射性合成產率可以達到10％以上，一方面提供充足的放射性劑量，另一方面提供足夠高的放射性濃度，如此可以延長PET顯像劑的使用時間范圍以及可安排的實驗數量。

采用對芳香環直接進行放射性親核取代的放射性標記策略，本發明確定了五條關于¹⁸F標記沙芬酰胺的高效合成路線，均可達到10％以上的放射性合成產率。并通過細胞層面、活體動物層面、解剖學層面的生物學實驗探究了其對于單胺氧化酶B的高親和能力、在活體動物的全身特別是腦區的分布情況、探針的攝取動力學等，指明了該探針在神經系統疾病，如阿茲海默癥、帕廷頓舞蹈癥、抑郁癥、缺血性腦梗等疾病的應用潛力。

發明內容