[發明專利]氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法及PET顯像劑應用

在審

• 申請號: 202210508969.4
• 申請日: 2022-05-10
• 公開（公告）號: CN114805109A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 和慶鋼;徐洋洋;張宏;田梅;余開武;古望軍;傅珠榮
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/08;C07D319/06;C07D319/08;C07F7/22;C07F5/02;C07B59/00;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 萬尾甜;韓介梅

1.一種氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法，其特征在于，首先設計制得氟[18F]沙芬酰胺的前體，再通過親核取代反應對所述前體中的芳香環實現直接的放射性氟代標記，得到氟[18F]沙芬酰胺；所述氟[18F]沙芬酰胺的結構如下：

所述前體為Mel-SF、SPIAd-SF、SPI5-SF、Me₃Sn-SF、或Bpin-SF；其結構通式為：

對應的R分別為：

2.根據權利要求1所述的氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法，其特征在于，對于Mel-SF、SPIAd-SF、SPI5-SF三類前體，制備方法包括：

將1當量化合物4A[叔丁基(S)-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)(4-((3-碘苯基)氧基)芐基)氨基甲酸酯]]與1～2當量間氯過氧苯甲酸使用無水有機溶液攪拌溶解，在40℃～80℃下攪拌1～6小時；反應混合物冷卻至室溫，加入5～10當量氫氧化鉀或氫氧化鈉和1～2當量的麥氏酸、螺環[癸烷-2,2'-[1,3]二氧六環]-4',6'-二酮(SPI5)、或螺環[金剛烷-2,2'-[1,3]二氧六環]-4',6'-二酮(SPIAd)，攪拌反應30分鐘至12小時；然后使用高極性有機溶液稀釋反應物，過濾后濃縮濾液直至出現固體析出，此時加入4～20倍體積的低極性有機溶液促進固體析出，將混合物在-30℃至0℃靜置2～24小時直至全部固體析出，固體通過過濾、干燥后獲取，最后通過柱層析進一步提純產物；

所述無水有機溶液為四氫呋喃、二氯甲烷、或N,N-二甲基甲酰胺；所述高極性有機溶液為二氯甲烷、甲醇、或乙酸乙酯；所述低極性有機溶液為正己烷、或石油醚。

3.根據權利要求1所述的氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法，其特征在于，Me₃Sn-SF前體的合成方法包括：

將1當量化合物4B[叔丁基(S)-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)(4-((3-溴苯基)氧基)芐基)氨基甲酸酯]]使用無水有機溶液溶解，通過置換惰性氣體，在惰性氣體保護下加入1～8當量六甲基二錫，攪拌，之后加入0.01～0.5當量三苯基膦二氯化鈀進行催化，加熱回流攪拌2～48小時充分反應，反應結束冷卻并干燥去除溶劑，利用柱層析法提純粗產物；

所述的無水有機溶液為四氫呋喃、或1，4-二惡烷；所述的惰性氣體為氮氣、氬氣。

4.根據權利要求1所述的氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法，其特征在于，Bpin-SF前體的合成方法包括：

將1當量化合物4B[叔丁基(S)-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)(4-((3-溴苯基)氧基)芐基)氨基甲酸酯]]使用無水有機溶液溶解，進行惰性氣體置換，在惰性氣體氛圍下依次加入1～5當量乙酸鉀、0.01～0.5當量[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，混合均勻后加入1～10當量4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷，回流攪拌0.5小時至72小時；反應結束冷卻并萃取，萃取的有機相加入干燥劑干燥，再過濾、濃縮，最后通過柱層析提純；

所述的無水有機溶液為四氫呋喃、或1，4-二惡烷；所述的惰性氣體為氮氣、氬氣。

5.根據權利要求1所述的氟[18F]沙芬酰胺的高效制備方法，其特征在于，對所述前體進行放射性氟代標記的方法包括：

(1)回旋加速器轟擊H₂¹⁸O得到放射性核素18F，在含有堿以及相轉移催化劑的淋洗液條件下通過離子交換方法進行提純，或者直接轉移到含有堿以及相轉移催化劑的反應瓶中；之后在80℃至120℃下，去除水分；

(2)之后使用無水的極性非質子溶液溶解前體，前體濃度為0.5mmol/L至20mmol/L，并加入到(1)所得反應物中，在80℃-160℃反應5分鐘至40分鐘，反應結束稀釋并通過半制備高效液相色譜系統提純；針對Me₃Sn-SF和Bpin前體，還需要分別在反應物中加入銅催化劑和吡啶用于催化反應。