[發明專利]一種吡咯并嘧啶化合物及其制備方法、藥物組合物和應用

在審

• 申請號: 202210498359.0
• 申請日: 2022-05-09
• 公開（公告）號: CN114957248A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 楊爽;歐洋;李建軍;楊光;張坤;王璇
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02;A61P7/06
• 代理公司: 南昌大牛知識產權代理事務所(普通合伙) 36135
• 代理人: 劉俊文

本發明公開了一種如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁選自H、烷基、芳基、取代芳基、烷基酰胺、芳基酰胺結構中的任意一種；R₂選自H、烷基、鹵素、芳基、取代芳基結構中的任意一種；R₃選自H、烷基、芳基、取代芳基結構中的任意一種；X選自CH₂、O、NH中的一種。本發明創造所述的化合物或其在藥學上可接受的鹽具有高效的可逆的抑制去泛素化酶USP51蛋白酶活的效果。

技術領域

本發明屬于化藥領域，具體涉及一種吡咯并嘧啶化合物及其制備方法、藥物組合物和在抑制去泛素化酶USP51中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類生命安全的重大疾病之一。目前，惡性腫瘤的治療手段主要有：手術，放射治療以及化學治療等。傳統抗腫瘤藥物由于毒副作用大等缺點阻礙了其在臨床的進一步應用。大量研究表明，去泛素化酶通過調節蛋白質相互作用、定位和酶活性，從而影響細胞過程，包括轉錄、DNA損傷信號和DNA修復、細胞周期進展、氧化應激、凋亡等，發揮極其重要的生理功能。其與腫瘤發生發展關系之密切。去泛素化酶抑制劑也被發現在多種腫瘤臨床前研究中發揮出顯著的抗腫瘤作用，已成為新型抗腫瘤藥物領域研發熱點。

上皮-間充質轉化(EMT)及其逆轉過程和間充質-上皮轉化(MET)在腫瘤轉移中發揮關鍵作用。在EMT過程中，上皮細胞失去了與鄰近細胞保持密切聯系的粘附連接和緊密連接。多種轉錄因子激活EMT可誘導腫瘤細胞的遷移、侵襲和轉移。而ZEB1作為是一種掌控EMT誘導轉錄因子，它可以促進腫瘤侵襲、轉移和治療耐藥性。在多種癌癥類型中，ZEB1的異常表達與侵襲性行為、高腫瘤指數、耐藥、高代謝可塑性和轉移有關。例如，在乳腺癌患者中，發現三陰性/基底樣乳腺癌乳腺癌的腫瘤細胞中出現ZEB1高表達。

USP51是一種ZEB1(Zinc Finger E-Box Binding Homeobox 1)的去泛素酶，靶向US P51也可能作為一種靶向促癌轉錄因子ZEB1的替代途徑。通過對人類去泛素酶文庫篩選發現USP51是一種可以結合、去泛素化和穩定ZEB1的泛素化酶。間質樣乳腺癌細胞中USP51的缺失會導致了ZEB1蛋白和間質標記物的下調，鈣黏蛋白-E的上調和細胞侵襲的抑制。相反，USP51在上皮細胞中過表達導致ZEB1和間葉細胞標記物上調。此外，USP51能夠調控ZEB1靶基因的表達。重要的是，USP51在乳腺癌患者中過表達，并與生存不良相關。

目前USP家族抑制劑的開發主要針對于熱點的USP7、USP1、USP9等靶點。USP51作為較為新穎的去泛素酶對其蛋白酶本身及其抑制劑的研究和報道均較少見。且目前開發的去泛素化酶選擇性抑制劑仍存在諸多問題：①對于去泛素化酶的相關研究集中在USP家族成員，尤其是USP7，但大多數對其報道的抑制劑表現出的抑制活性較弱，或包含不良的化學特征，或對目前已知的去泛素化酶家族的選擇性較差。②目前，人們對于去泛素化酶蛋白結構及功能底物的了解不充分、不均衡，對于去泛素化酶與腫瘤發生相關的內在機制仍缺少探索認知。這也導致了目前大多數去泛素化酶的小分子抑制劑存在特異性差等缺陷。此外，原有的抑制劑篩選方法與技術也存在與實際生理環境相容性差、易出現假陽性等缺陷。因此，研究并設計合成出結構新穎的、高抑制活性、高選擇性、高穩定性的靶向USP51小分子抑制劑具有重要的科研意義。

發明內容

有鑒于此，本發明創造旨在發現骨架新穎、活性和選擇性更好的USP51小分子抑制劑，提出一種吡咯并嘧啶化合物及其制備方法、藥物組合物和其在制備防治癌癥藥物中的應用。

為達到上述目的，本發明創造的技術方案是這樣實現的：

一種如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：