[發明專利]一種4-氟-2-羥甲基苯硼酸和克立硼羅的制備方法

在審

• 申請號: 202210475981.X
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114933607A
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發明（設計）人: 李明麗;肖川;鄧長江
• 申請（專利權）人: 山東諾明康藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61P17/00;A61P37/08
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 朱玲艷

本發明提供了一種4?氟?2?羥甲基苯硼酸和克立硼羅的制備方法，屬于原料藥的合成技術領域。本發明先制備4?氟?2?羥甲基苯硼酸，然后利用4?氟?2?羥甲基苯硼酸來制備克立硼羅，這使本發明在芳基硼酸的構建中避免了易燃易爆的丁基鋰和價格昂貴、容易殘留的鈀催化劑的使用；同時采用新的合成路線制備克立硼羅。其中，不含有氰基的((2?溴?5?氟苯基)氧代)三甲基硅烷進行格氏反應，避免了氰基在格氏試劑作用下發生的副反應。因此，本發明提供的克立硼羅的方法合成工藝路線簡潔，副產物少，產品質量高，成本低，適合工業化生產。實施例結果表明，本發明制備的克立硼羅純度為99.0～99.6％，收率為78～81％。

技術領域

本發明屬于原料藥的合成技術領域，具體涉及一種4-氟-2-羥甲基苯硼酸和克立硼羅的制備方法。

背景技術

克立硼羅(Crisaborole)是由Anacor制藥公司研發的一種新型非甾類磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑，用于2歲及以上患者的輕至中度過敏性皮炎。該藥是美國FDA近15年來批準的首個治療特應皮炎的新分子實體；不僅療效確切，還具有良好的長期安全性和耐受性，該藥具有廣闊的應用前景。

克立硼羅制備過程中，關鍵的技術難點是芳基硼酸或者芳基硼酸酯的構建。將已公開的技術路線歸納總結后，主要有以下幾種方案。

方法I：苯環上的鹵素原子在丁基鋰作用下，與硼酸酯進行硼基化反應，如中國專利CN101420854A。但是該反應中使用的丁基鋰易燃易爆，難以實現大規模工業化生產。其制備過程如下：

方法II：苯環上的鹵素原子在格氏試劑的作用下，與硼酸酯進行硼基化反應，如中國專利CN108659024A。雖然該方案使用溫和的格氏反應制備硼酸酯，避免了使用丁基鋰的問題。但是，格氏試劑性質活潑，反應底物結構中氰基不可避免的會參與格式反應，產生較多副產物，給產品質量帶來較大影響，不適合工業化生產。其制備過程如下：

方法III：如北京化工大學碩士學位論文“克立硼羅合成新工藝研究及尼洛替尼的合成研究”報道，該方法使用價格昂貴的鈀類催化劑與聯硼頻那醇酯偶聯，進行硼基化反應，導致產品生產成本很高；同時易造成產品重金屬鈀殘留超標，嚴重影響產品質量，不適合工業化生產。其制備過程如下：

綜上所述，目前公開的克立硼羅制備方法中，或副產物多，或成本高昂，產品質量風險高，均不適合工業化大生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種4-氟-2-羥甲基苯硼酸和克立硼羅的制備方法，采用本發明方法制備的克立硼羅副產物少，產品質量高，成本低。

本發明提供了一種4-氟-2-羥甲基苯硼酸的制備方法，包括以下步驟：

將2-溴-5-氟苯甲醛、堿金屬硼氫化物、第一醚類溶劑和水混合，進行還原反應，得到2-溴-5-氟苯甲醇；

將所述2-溴-5-氟苯甲醇、三甲基氯硅烷和鹵代烴類溶劑混合，在第一堿性條件下進行第一親核取代反應，得到((2-溴-5-氟苯基)氧代)三甲基硅烷；

將格氏試劑與三異丙基硼混合，進行格氏反應，得到4-氟-2-羥甲基苯硼酸。

優選的，所述2-溴-5-氟苯甲醛與堿金屬硼氫化物的摩爾比為1：0.5。

優選的，所述還原反應的溫度為-5～0℃，時間為4h。

優選的，所述2-溴-5-氟苯甲醇與三甲基氯硅烷的摩爾比為1：1.5。

優選的，所述第一親核取代反應的時間為1h。

優選的，所述格氏反應的溫度≤5℃，時間為4h。