[發明專利]一種4-氟-2-羥甲基苯硼酸和克立硼羅的制備方法在審
| 申請號： | 202210475981.X | 申請日： | 2022-04-29 |
| 公開（公告）號： | CN114933607A | 公開（公告）日： | 2022-08-23 |
| 發明（設計）人： | 李明麗;肖川;鄧長江 | 申請（專利權）人： | 山東諾明康藥物研究院有限公司 |
| 主分類號： | C07F5/02 | 分類號： | C07F5/02;A61P17/00;A61P37/08 |
| 代理公司： | 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385 | 代理人： | 朱玲艷 |
| 地址： | 272000 山東省濟寧市高*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 甲基 硼酸 克立硼羅 制備 方法 | ||
1.一種4-氟-2-羥甲基苯硼酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
將2-溴-5-氟苯甲醛、堿金屬硼氫化物、第一醚類溶劑和水混合，進行還原反應，得到2-溴-5-氟苯甲醇；
將所述2-溴-5-氟苯甲醇、三甲基氯硅烷和鹵代烴類溶劑混合，在第一堿性條件下進行第一親核取代反應，得到((2-溴-5-氟苯基)氧代)三甲基硅烷；
將格氏試劑與三異丙基硼混合，進行格氏反應，得到4-氟-2-羥甲基苯硼酸。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述2-溴-5-氟苯甲醛與堿金屬硼氫化物的摩爾比為1：0.5。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應的溫度為-5～0℃，時間為4h。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述2-溴-5-氟苯甲醇與三甲基氯硅烷的摩爾比為1：1.5。
5.根據權利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述第一親核取代反應的時間為1h。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述格氏反應的溫度≤5℃，時間為4h。
7.一種克立硼羅的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
將4-氟-2-羥甲基苯硼酸、對羥基苯腈和酰胺類溶劑混合，在第二堿性條件下進行第二親核取代反應，得到4-(4-氰基苯氧基)-2-羥甲基)苯基硼酸；
將所述4-(4-氰基苯氧基)-2-羥甲基)苯基硼酸和醇溶劑混合，在酸性條件下進行縮合反應，得到克立硼羅；
所述4-氟-2-羥甲基苯硼酸為權利要求1～6任一項所述制備方法制備得到的4-氟-2-羥甲基苯硼酸。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述4-氟-2-羥甲基苯硼酸與對羥基苯腈的摩爾比為1：1。
9.根據權利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，所述第二親核取代反應的溫度為80～90℃，時間為12h。
10.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應的溫度為30℃，時間為0.5h。
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