[發明專利]一種茚達特羅雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202210467095.2
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114751857A
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 呂冠寶;胡永鑄;張池;劉春;徐一鳴
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D215/26
• 分類號: C07D215/26
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種茚達特羅雜質的制備方法，該方法以8?(芐氧基)?5?((5,6?二乙基?2,3?二氫?1H?茚?2?基)甘氨酰)喹啉?2(1H)?酮為原料，通過六步反應，實現茚達特羅雜質的合成。制備得到的茚達特羅雜質純度高，為茚達特羅進行質量、安全性和效能科學評價提供了重要依據。

技術領域

本發明涉及一種雜質的制備方法，尤其涉及一種茚達特羅雜質的制備方法。

背景技術

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的呼吸系統疾病，以氣流持續性受限為特征，目前已成為全球導致患者死亡的五大病因之一。臨床主要使用支氣管舒張劑緩解患者的氣急癥狀。常用的支氣管舒張劑主要分為三類：抗膽堿藥、甲基黃嘌呤類藥物以及β2受體激動藥。其中最廣泛的是β2受體激動藥，通過激活廣泛分布于氣管平滑細胞的β2受體，激活細胞內的腺苷酸環化酶，從而催化細胞內環磷酸腺苷(cAMP)的合成，進一步試平滑肌松弛從而使支氣管舒張。β2受體激動藥根據其作用時間長短可分為短效、長效以及超長效3種類型。其中最新的超長效β2受體激動藥(LABA)——茚達特羅(Indacaterol)的開發，使患者每日1次用藥成為了可能，在很大程度上便利了患者的生活，提升了生活質量。

茚達特羅由瑞士Novartis公司研制開發，2009年12月在德國首次上市，2011年7月獲得美國FDA批準上市，2012年6月在中國上市，商業名為昂潤(Onbrez)。茚達特羅第一個用于臨床的新型超長效β2受體激動劑，起效迅速，作用持續時間長，每日只需一次即能良好控制慢性阻塞性疾病和支氣管哮喘患者喘息癥狀及改善肺功能。另外，茚達特羅引起全身系統不量反應少，程度輕微，是質量慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘的理想藥物。茚達特羅分子分子式為：C₂₄H₂₈N₂O₃，相對分子質量為392.50，結構式如下所示：

隨著時代的進步以及科技水平的提高，人們對藥品上市前必須對藥品進行質量、安全性和效能科學評價的重要性等有了更加充分的認識，其中與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制。雜質往往與藥品安全性有直接關系。各國藥典都對藥物雜質的含量和種類做了嚴格的規定，而一些茚達特羅雜質還尚未見報道。

發明內容

發明目的：本發明旨在提供一種純度高的茚達特羅雜質的合成方法。

技術方案：本發明所述的一種茚達特羅雜質的制備方法，包括如下步驟：

(1)取化合物I：8-(芐氧基)-5-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甘氨酰]喹啉-2(1H)-酮溶于有機溶劑中，加入二碳酸二叔丁酯，堿，反應得化合物II；

(2)取化合物II溶于有機溶劑中，加入季膦鹽和堿，反應得化合物III；

(3)取化合物III懸浮于溶劑中，加入氧化劑，反應得化合物IV；

(4)取化合物IV和溶于溶劑中，加入還原劑，反應得化合物V；

(5)取化合物V溶于有機溶劑中，加入酸，反應提純得到化合物VI；

(6)取化合物VI溶于有機溶劑中，加入催化劑，反應提純得到化合物VII；

其合成路線如下：

進一步地，步驟(1)中，所述化合物I、堿和二碳酸二叔丁酯的摩爾質量比為1：1～2：1～2；所述反應溫度為0～40℃，反應時間為3～24小時；所述的有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或乙醇；所述堿為三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，DMAP或DBU。