[發明專利]一種茚達特羅雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202210467095.2
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114751857A
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 呂冠寶;胡永鑄;張池;劉春;徐一鳴
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D215/26
• 分類號: C07D215/26
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

1.一種茚達特羅雜質的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)取化合物I：8-(芐氧基)-5-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甘氨酰]喹啉-2(1H)-酮溶于有機溶劑中，加入二碳酸二叔丁酯，堿，反應得化合物II；

(2)取化合物II溶于有機溶劑中，加入季膦鹽和堿，反應得化合物III；

(3)取化合物III懸浮于溶劑中，加入氧化劑，反應得化合物IV；

(4)取化合物IV和溶于溶劑中，加入還原劑，反應得化合物V；

(5)取化合物V溶于有機溶劑中，加入酸，反應提純得到化合物VI；

(6)取化合物VI溶于有機溶劑中，加入催化劑，反應提純得到化合物VII；

其合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述化合物I、堿和二碳酸二叔丁酯的摩爾質量比為1：1～2：1～2；所述反應溫度為0～40℃，反應時間為3～24小時；所述的有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或乙醇；所述堿為三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，DMAP或DBU。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的有機溶劑為甲苯、四氫呋喃、氯仿或DMF；所述堿為鈉氫，叔丁醇鉀，雙三甲基硅基氨基鈉或二異丙基氨基鋰；所述化合物II、季膦鹽和堿的摩爾質量比為1：1～5：1～5；所述的反應溫度為0～80℃；所述的反應時間為0.5～8小時。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的溶劑為水，四氫呋喃，二氯甲烷或氯仿，氧化劑為四氧化鋨、高錳酸鉀、雙氧水或過氧化叔丁醇。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述化合物III和氧化劑的摩爾質量比為1：0.5-3，溶劑量為固體原料的5-30倍體積；所述的反應時間為4～72小時；所述的反應溫度為0～80℃。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的溶劑為二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃或三氟乙酸；化合物IV和還原劑的摩爾質量比為1：2-15，溫度為15-80℃，反應時間為3-48小時。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，所述的有機溶劑為乙酸乙酯、甲醇、乙醚或二氧六環；所述的酸為鹽酸、乙酸乙酯氯化氫溶液、甲醇氯化氫溶液或乙醚氯化氫溶液。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，所述化合物V和酸的摩爾質量比為1：0.5～5；所述的反應溫度為0～50℃，反應時間為1-24小時。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)中所述的反應溶劑為甲苯、四氫呋喃、甲醇或乙醇；所述催化劑為二氧化鉑、氫氧化鈀、氯化鈀或鈀碳；所述還原劑為鐵粉、甲酸銨、鋅粉、水合肼或氫氣。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)中，所述化合物VI、催化劑和還原劑的摩爾質量比為1:0.05～0.5:3～8；所述的反應溫度為20～100℃；所述的反應時間為2～20小時。