[發明專利]一種索馬魯肽側鏈的合成方法

有效

• 申請號: 202210465485.6
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114805543B
• 公開（公告）日: 2023-05-19
• 發明（設計）人: 何永磊;唐燦;譚永平;袁春雷
• 申請（專利權）人: 四川普康藥業有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/107;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/10;C07K1/34;C07K1/14
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 劉小彬

本發明公開了一種索馬魯肽側鏈的合成方法，屬于藥物化學技術領域，解決現有技術中索馬魯肽側鏈合成原子經濟性差，原料成本高，操作復雜，效率較低，安全性不好的問題。本發明方法包括：S1.十八單與Rsubgt;1/subgt;縮合反應生成中間體a；S2.中間體a與1?OtBu?L?Glu偶聯得到中間體b；S3.中間體b與Rsubgt;2/subgt;縮合反應后生成中間體c；S4.AEEA?AEEA連接保護基團Boc，得到Boc?AEEA?AEEA；S5.Boc?AEEA?AEEA與Rsubgt;3/subgt;縮合反應生成Boc?AEEA?AEEA?Rsubgt;3/subgt;；S6.將Boc?AEEA?AEEA?Rsubgt;3/subgt;與Fmoc?L?Lys?OH.HCl偶聯得到Boc?AEEA?AEEA?L?Lys?Fmoc；S7.將Boc?AEEA?AEEA?L?Lys?Fmoc脫除Boc，得到Fmoc?L?Lys?AEEA?AEEA；S8.將中間體c與Fmoc?L?Lys?AEEA?AEEA偶聯得到索馬魯肽側鏈；Rsubgt;1/subgt;、Rsubgt;2/subgt;、Rsubgt;3/subgt;獨立地選自N?羥基琥珀酰亞胺、1?羥基苯并三唑、對硝基酚或五氟苯酚。本發明合成方法過程可行、可控、成本低、產率高，不存在柱層析純化手段，適合于大規模生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種索馬魯肽側鏈的合成方法。

背景技術

糖尿病(diabetes?mellitus)是一組由遺傳和環境因素相互作用而引起的臨床綜合征。因胰島素分泌絕對或相對不足以及靶組織細胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂。根據國際糖尿病聯盟公布了第八版的全球糖尿病地圖，全球糖尿病成人患者(20-79歲)從2000年的1.51億到2017年已達到4.25億，增加近2倍。預計到2045年，糖尿病患者可能達到6.29億。

索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽和利西拉來后第6個上市的GLP-1受體激動劑類藥物，是第3個每周1次的長效GLP-1類降糖藥。索馬魯肽是一種新的長效GLP-1類似物，每周皮下注射1次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風險較低。同時，索馬魯肽還能夠通過降低食欲和減少食物攝入量，誘導減肥，還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件風險。丹麥諾和諾德公司公布了最新的臨床研究結果，無論是降糖，還是減重，索馬魯肽均優于目前市場上表現最好的GLP-1降糖新藥度拉魯肽。

索馬魯肽將肽鏈第26位的賴氨酸位置連接上18碳脂肪二酸側鏈，增加了PEG的修飾，使其可介導和促進索馬魯肽與白蛋白的強結合，降低腎清除率，相比C16側鏈的利拉魯肽，索馬魯肽側鏈對白蛋白的親和力增強了5～6倍，與白蛋白結合可以增大了本品的分子量，提高了它的分子大小，并且它還能攜帶大量的水分子，一種PEG-蛋白質因而增大了5～10倍。其次，PEG修飾使得以前不溶的蛋白質不僅容易溶解，而且具有高度移動性。此外，PEG修飾可以減少腎臟對藥物的濾過作用，降低它的致熱原性，還可以減少蛋白酶對其的消解，通過保護分子免受人體免疫系統的攻擊來改善了它的輸送。同時，因為它逃避了人體防御機構，因而在作用部位停留的時間就長得多，能夠避免快速被腎臟清除并防止代謝性降解，延長體內半衰期。

索馬魯肽側鏈結構如下所示：