[發明專利]一種索馬魯肽側鏈的合成方法

有效

• 申請號: 202210465485.6
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114805543B
• 公開（公告）日: 2023-05-19
• 發明（設計）人: 何永磊;唐燦;譚永平;袁春雷
• 申請（專利權）人: 四川普康藥業有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/107;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/10;C07K1/34;C07K1/14
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 劉小彬

1.一種索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，索馬魯肽側鏈的結構如式I所示，其合成方法包括以下步驟：

S1.以十八烷二酸單叔丁酯為原料，與化合物R₁在第一縮合劑的作用下經縮合反應后生成中間體a；

S2.中間體a與L-谷氨酸-α-叔丁酯在堿性條件下偶聯得到中間體b；

S3.中間體b與化合物R₂在第二縮合劑的作用下經縮合反應后生成中間體c；

S4.將原料AEEA-AEEA的N端連接保護基團Boc，得到Boc-AEEA-AEEA；

S5.Boc-AEEA-AEEA與化合物R₃在第三縮合劑的作用下，經縮合反應后生成中間體Boc-AEEA-AEEA-R₃；

S6.將中間體Boc-AEEA-AEEA-R₃與Fmoc-L-Lys-OH.HCl在堿性條件下偶聯得到Boc-AEEA-AEEA-L-Lys-Fmoc；S6中采用堿選自N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶中的任意一種；

S7.將Boc-AEEA-AEEA-L-Lys-Fmoc脫除Boc，得到Fmoc-L-Lys-AEEA-AEEA；

S8.將中間體c與Fmoc-L-Lys-AEEA-AEEA在堿性條件下偶聯，得到式I所示的索馬魯肽側鏈；S8中采用的堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶；

R₁、R₂、R₃獨立地選自N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑、對硝基酚、五氟苯酚中的任意一種；

第一縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽；

第二縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽；

第三縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽；

其反應式為：

2.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，S1中，R₁選自N-羥基琥珀酰亞胺或五氟苯酚。

3.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，R₁為N-羥基琥珀酰亞胺。

4.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，S1中，反應溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿中的任意一種或幾種任意比例的混合物。

5.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，S1中，反應溶劑為乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷。

6.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，S1中，反應溶劑為乙腈。

7.根據權利要求6所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，十八烷二酸單叔丁酯、N-羥基琥珀酰亞胺與1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1：1～1.3：0.9～1.3。

8.根據權利要求6所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，十八烷二酸單叔丁酯、N-羥基琥珀酰亞胺與1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1：1.2：1.1。

9.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，S1中縮合反應的溫度為-10～30℃。

10.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，S1中縮合反應的溫度為15℃。

11.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，S1反應時間為4～10h。

12.根據權利要求1所述的索馬魯肽側鏈的合成方法，其特征在于，S1反應時間為6h。