[發(fā)明專利]一種克立硼羅雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210464457.2
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114716349A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王大鵬;雷帥;劉遷;秦志平;萬夢
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢綠合醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C253/34;C07C255/54
• 代理公司: 武漢謙源知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 42251
• 代理人: 尹偉

本發(fā)明涉及一種克立硼羅雜質(zhì)A的制備方法，其包括如下步驟：S1.以2,5?二羥基苯甲酸和對鹵苯甲腈為原料反應(yīng)，反應(yīng)完成后產(chǎn)應(yīng)液分離處理后生成克立硼羅雜質(zhì)II粗品；S2.采用液相制備對克立硼羅雜質(zhì)I I粗品進(jìn)行純化，得精品；S3.使用硼氫化鈉對克立硼羅雜質(zhì)II粗品進(jìn)行還原，反應(yīng)完成后，對反應(yīng)液進(jìn)行分離提純即得到克立硼羅雜質(zhì)A。優(yōu)點為，以2,5?二羥基苯甲酸和對鹵苯甲腈為原料，先反應(yīng)生成克立硼羅雜質(zhì)II并純化后，再對其用硼氫化進(jìn)行還原，即得，制備方法簡單，且得到的雜質(zhì)A的純度高，可作為標(biāo)準(zhǔn)品用于克立硼羅A的定量檢測過程；所用試劑原料廉價易得，同時合成路線中還能附帶的制備得到純度較高的克立硼羅雜質(zhì)Ⅱ。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種克立硼羅雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

克立硼羅由Anacor公司研發(fā)，輝瑞公司高價收購Anacor公司，2016年12月克立硼羅獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，成為美國FDA在過去15年批準(zhǔn)治療特應(yīng)性皮炎(AD)的首個新分子實體。2020年7月克立硼羅軟膏在中國獲批上市，成為中國第一個也是唯一一個適用于2歲及以上兒童和成人患者治療輕中度特應(yīng)性皮炎的無激素PDE-4抑制劑外用處方藥。

克立硼羅結(jié)構(gòu)式如下：

作為上市銷售的藥品，其質(zhì)量必須得到有效控制。其中藥品的雜質(zhì)含量為藥品中的關(guān)鍵考察指標(biāo)，一些雜質(zhì)超標(biāo)可能會嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量，引起嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。為保證雜質(zhì)能夠在藥品檢測方法中檢測出來，需合成出相應(yīng)可能性的雜質(zhì)。

在克立硼羅原料藥的研究中發(fā)現(xiàn)，其中一個降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下(以下簡稱雜質(zhì)A)：

目前并未有對雜質(zhì)克立硼羅A的合成方法的相關(guān)文獻(xiàn)報道，而且通過常規(guī)方法，在強堿條件下降解生成雜質(zhì)，再通過過柱純化、液相制備等手段分離，存在降解產(chǎn)物較雜、目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)生量少、分離難度大等問題。因此，有必要提供一種克立硼羅雜質(zhì)A的有效制備方法，達(dá)到經(jīng)濟、高效的目的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種克立硼羅雜質(zhì)的制備方法，旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種克立硼羅雜質(zhì)A的制備方法，其包括如下步驟：

S1.取2,5-二羥基苯甲酸和對鹵苯甲腈，對鹵苯甲腈與2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為0.8-1.5：1(優(yōu)選為1：1)，添加有機溶劑溶解，加堿催化，升溫至95-105℃，w充分反應(yīng)后，停止加熱，降至室溫，對反應(yīng)液進(jìn)行分離處理，得克立硼羅雜質(zhì)Ⅱ粗品；

S2.采用液相制備純化S1得到的克立硼羅雜質(zhì)II粗品，得克立硼羅雜質(zhì)II精品，克立硼羅雜質(zhì)II的結(jié)構(gòu)式為：

S3.取克立硼羅雜質(zhì)Ⅱ精品加入有機溶劑溶解，降溫至0℃以下，分批次加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與立硼羅雜質(zhì)Ⅱ的摩爾比為0.25-1：1(優(yōu)選為0.5：1)，加完硼氫化鈉后，維持在0℃以下于反應(yīng)完全，加酸調(diào)節(jié)pH至3-4，減壓濃縮去除有機溶劑，剩余產(chǎn)物經(jīng)溶解、分液、洗滌及干燥處理，得克立硼羅雜質(zhì)A精品，克立硼羅雜質(zhì)A的結(jié)構(gòu)式為：

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還有如下進(jìn)一步的具體或更優(yōu)選擇。

具體的，S1中的對鹵苯甲腈為對氟苯甲腈、對氯苯甲腈或?qū)︿灞郊纂嬷械娜我环N，優(yōu)選的為對氟苯甲腈。S1中優(yōu)選的反應(yīng)溫度為100℃。

具體的，S1中使用的有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺；有機溶劑與2,5-二羥基苯甲醛的用量按體積比為5-15：1，優(yōu)選為10:1。