[發明專利]一種克立硼羅雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202210464457.2
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114716349A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 王大鵬;雷帥;劉遷;秦志平;萬夢
• 申請（專利權）人: 武漢綠合醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C253/34;C07C255/54
• 代理公司: 武漢謙源知識產權代理事務所(普通合伙) 42251
• 代理人: 尹偉

1.一種克立硼羅雜質A的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1.取2,5-二羥基苯甲酸和對鹵苯甲腈，對鹵苯甲腈與2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為0.8-1.5：1，添加有機溶劑溶解，加堿催化，升溫至95-105℃，充分反應后，停止加熱，降至室溫，對反應液進行分離處理，得克立硼羅雜質Ⅱ粗品；

S2.采用液相制備純化S1得到的克立硼羅雜質II粗品，得克立硼羅雜質II精品，克立硼羅雜質II的結構式為：

S3.取克立硼羅雜質Ⅱ精品加入有機溶劑溶解，降溫至0℃以下，分批次加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與立硼羅雜質Ⅱ的摩爾比為0.25-1：1，加完硼氫化鈉后，維持在0℃以下于反應完全，加酸調節pH至3-4，減壓濃縮去除有機溶劑，剩余產物經溶解、分液、洗滌及干燥處理，得克立硼羅雜質A精品，克立硼羅雜質A的結構式為：

2.根據權利要求1所述的一種克立硼羅雜質A的制備方法，其特征在于，S1中的對鹵苯甲腈為對氟苯甲腈、對氯苯甲腈或對溴苯甲腈中的任一種。

3.根據權利要求1所述的一種克立硼羅雜質A的制備方法，其特征在于，S1中使用的有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，有機溶劑與2,5-二羥基苯甲醛的用量按體積比為5-15：1。

4.根據權利要求1所述的一種克立硼羅雜質A的制備方法，其特征在于，加堿催化使用的堿性催化劑為碳酸鉀或碳酸鈉，堿性催化劑與2,5-二羥基苯甲醛的摩爾比為1-3：1。

5.根據權利要求1所述的一種克立硼羅雜質A的制備方法，其特征在于，S1中對反應液進行分離處理的具體內容為：反應液通過加水分液或減壓濃縮處理得到有油狀物，油狀物通過加入乙酸乙酯加熱溶清后靜置分液得克立硼羅雜質II粗品或通過加入無水乙醇加熱溶清后再加冰水結晶得克立硼羅雜質II粗品。

6.根據權利要求1所述的一種克立硼羅雜質A的制備方法，其特征在于，S2中液相制備用到的流動相A為0.1％三氟乙酸水溶液，流動性B為乙腈，樣品溶液為克立硼羅雜質Ⅱ粗品加乙腈溶劑溶解而成，濃度為20mg/mL，梯度洗脫時，制備液用二氯甲烷萃取，然后無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮即得白色固體狀的克立硼羅雜質II精品。

7.根據權利要求1所述的一種克立硼羅雜質A的制備方法，其特征在于，S3中使用的有機溶劑為甲醇或乙醇，有機溶劑與克立硼羅雜質Ⅱ的用量按體積比為5-15：1。

8.根據權利要求1所述的一種克立硼羅雜質A的制備方法，其特征在于，S3中加完硼氫化鈉后，維持溫度在-5至0℃內進行反應直至反應完全。