[發(fā)明專利]一種用于骨關(guān)節(jié)炎治療的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210439051.9
• 申請(qǐng)日: 2022-04-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114773608A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余子夷;程正祥;沈宇;王佳力;張晨;張靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G81/00
• 分類號(hào): C08G81/00;C08B37/08;A61K31/728;A61K47/60;A61P19/02;A61P19/08
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發(fā)明涉及一種用于骨關(guān)節(jié)炎治療的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸及其制備方法。具體地，其制備方法為：將枝化大分子、巰基化透明質(zhì)酸和溶劑共混改性制備得到，枝化大分子中的雙鍵與透明質(zhì)酸上的巰基官能團(tuán)發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)得到所需要的透明質(zhì)酸改性產(chǎn)物；再通過(guò)透析法將混合液中未反應(yīng)的枝化大分子去除，冷凍干燥，得到改性透明質(zhì)酸產(chǎn)品。本發(fā)明制備的改性透明質(zhì)酸產(chǎn)品生物相容性好，可應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療，并且具有抗酶解、可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)長(zhǎng)效停留的優(yōu)點(diǎn)，改性過(guò)程不形成凝膠，改性透明質(zhì)酸依然保持良好的可注射性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于透明質(zhì)酸改性技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于骨關(guān)節(jié)炎治療的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸及其制備方法。

背景技術(shù)

透明質(zhì)酸是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺為雙糖單位聚合而成的高黏彈性的大分子糖胺聚糖，具有獨(dú)特的理化性質(zhì)和廣泛的生理學(xué)功能，如：保濕作用、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、潤(rùn)滑關(guān)節(jié)保護(hù)軟骨、促進(jìn)傷口愈合等，在醫(yī)療美容、骨科治療、眼科治療等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。

透明質(zhì)酸體內(nèi)應(yīng)用時(shí)會(huì)受到透明質(zhì)酸酶的作用而迅速降解，存留時(shí)間較短。因此，相對(duì)于小分子量透明質(zhì)酸，超高分子量透明質(zhì)酸(Mw大于1000kDa)因其降解速度相對(duì)較慢，在微創(chuàng)填充物、骨關(guān)節(jié)炎治療等應(yīng)用場(chǎng)景具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而，由于這類高分子透明質(zhì)酸為鏈狀開(kāi)放結(jié)構(gòu)，易于與酶發(fā)生作用而降解，因此在體內(nèi)停留時(shí)間依然不理想。為解決該問(wèn)題，研究者提出對(duì)透明質(zhì)酸分子進(jìn)行交聯(lián)制備高分子凝膠，以彌補(bǔ)其體內(nèi)存留時(shí)間過(guò)短的問(wèn)題。例如，專利CN111440334A公開(kāi)了一種可注射透明質(zhì)酸基水凝膠的制備方法，通過(guò)改性的含氨基的透明質(zhì)酸與含多個(gè)醛基的交聯(lián)劑之間的席夫堿反應(yīng)反應(yīng)，形成一種機(jī)械強(qiáng)度以及降解速率可控的透明質(zhì)酸水凝膠材料。其他的常用的透明質(zhì)酸交聯(lián)劑包括：BDDE(丁二醇縮水甘油醚)、GMA(甲基丙烯酸縮水甘油醚)、DVS(二乙烯基砜)等。然而，這類透明質(zhì)酸交聯(lián)劑往往毒性較大，并且成膠后也會(huì)造成其可注射性顯著下降，限制了其應(yīng)用。因此，急需開(kāi)發(fā)一種可提高體內(nèi)停留時(shí)間，利于其體內(nèi)應(yīng)用的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種用于骨關(guān)節(jié)炎治療的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸，可提高透明質(zhì)酸體內(nèi)停留時(shí)間，利于其體內(nèi)應(yīng)用；本發(fā)明的第二目的是提供一種用于骨關(guān)節(jié)炎治療的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸的制備方法。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種用于骨關(guān)節(jié)炎治療的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸，由枝化大分子、巰基化透明質(zhì)酸和溶劑共混改性制備得到；所述枝化大分子為乙烯基端基的聚乙二醇高分子，所述的溶劑為水或PBS緩沖液。

進(jìn)一步的，所述的乙烯基端基的聚乙二醇高分子為樹(shù)形聚乙二醇((mPEG)4-(PEG)2-MAL)，二臂聚乙二醇((Propargyl-PEG)2-Allyl)、三臂聚乙二醇(3Arm(PEG-Allyl)3)、四臂聚乙二醇(4Arm(PEG-Allyl)4)、六臂聚乙二醇(6Arm-PEG-DA)、八臂聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺(8Arm-PEG-MAL)，支化聚乙二醇二丙烯酸酯(HB-PEGDA)中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述的巰基化透明質(zhì)酸是通過(guò)化學(xué)方法將巰基接枝到透明質(zhì)酸鏈上的功能高分子材料，分子量為5kDa～3000kDa，巰基的取代率為0.1～2.0mmol/g。

本發(fā)明的用于骨關(guān)節(jié)炎治療的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸的制備方法，具體制備步驟如下：

(1)將枝化大分子加入溶劑中攪拌溶解得到濃度范圍為0.5％～5％(w/v)的溶液，優(yōu)選濃度為4％；

(2)巰基化透明質(zhì)酸加入溶劑中攪拌溶解得到濃度范圍為0.1％～1％(w/v)的溶液；

(3)將步驟(1)與步驟(2)制得的溶液按比例共混改性制得透明質(zhì)酸改性產(chǎn)物；

(4)將步驟(3)制得的透明質(zhì)酸改性產(chǎn)物經(jīng)透析與未反應(yīng)的枝化大分子分離純化；

(5)將分離后的透明質(zhì)酸改性產(chǎn)物冷凍干燥得到用于骨關(guān)節(jié)炎治療的長(zhǎng)效透明質(zhì)酸。