[發明專利]PCSK9蛋白抑制劑在治療心血管疾病中的應用

在審

• 申請號: 202210438692.2
• 申請日: 2022-04-25
• 公開（公告）號: CN114848849A
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 蔣興宇;李軒宇;李家安
• 申請（專利權）人: 南方科技大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/04;C12N15/62;C12N15/70
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 張建珍

本發明屬于基因工程技術領域，公開了PCSK9蛋白抑制劑在治療心血管疾病中的應用。本發明的PCSK9蛋白抑制劑包括編碼融合蛋白的mRNA，融合蛋白包括靶向PCSK9蛋白的結構域和降解結構域，該抑制劑能夠高效、快速、低成本地降低PCSK9蛋白的水平；本發明還公開一種用于心血管疾病治療的藥物組合物，包括PCSK9蛋白抑制劑及藥學上可接受的載體。

技術領域

本發明屬于基因工程技術領域，具體涉及PCSK9蛋白抑制劑在治療心血管疾病中的應用。

背景技術

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type9，PCSK9)是一種肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶，在健康人體中，低密度脂蛋白(LDL-R)與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結合后形成復合物，并由網格細胞胞吞入肝細胞內，二者解離后LDL-R重新回到肝細胞表面。PCSK9與LDL-C競爭性地結合肝細胞表面的LDL-R，與之相互作用形成的PCSK9/LDL-R復合物進入肝細胞到達溶酶體降解LDL-R，防止LDL-R再循環到肝細胞膜表面。如此可以降低肝細胞表面的LDL-R，使得肝臟清除LDL-C的的效率下降，血液中的LDL-C的水平升高。LDL-C水平升高是心血管疾病的一大誘因，大量研究表明，外源性抑制PCSK9活性后，可加速血液中LDL-C的清除，從而對心血管疾病產生良好的治療效果。

目前，針對于PCSK9靶點的抑制劑，主要有單抗類、干擾小RNA類、反義寡核苷酸類、小分子類，單抗類藥物作為主要的抑制劑，雖然能有效抑制PCSK9蛋白的活性，但是需要長期反復注射，且該類藥物的造價較高，保存運輸比較困難；由于人類中普遍存在基因突變和密碼子簡并性，因此使用干擾小RNA類和反義寡核苷酸類抑制劑，干擾小RNA和反義寡核苷酸序列存在脫靶或無效的風險；而有效的小分子類抑制劑需要從成千上萬的小分子中大規模篩選出活性小分子，耗時冗長，耗費極高，且活性小分子經過藥監局試驗動物模型有效性及毒性評估后，還需經過一期臨床試驗進行人體毒性評估，然則人與試驗動物體內的生物酶存在很大差異，對試驗動物沒有毒性的小分子抑制劑，在人體內某些生物酶的作用下則會轉化為對人體具有巨大毒性的小分子，從而使得篩選出的九成以上的活性小分子在一期臨床試驗慘遭淘汰。

綜上，提供能高效、快速、低成本降低PCSK9蛋白的抑制劑在心血管疾病的治療中顯得尤為重要。

發明內容

本發明旨在至少解決上述現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出PCSK9蛋白抑制劑在制備心血管疾病治療藥物中的應用，該PCSK9蛋白抑制劑能夠快速、高效地降低PCSK9蛋白的水平。

本發明還提出一種用于心血管疾病治療的藥物組合物。

根據本發明的一個方面，提出了PCSK9蛋白抑制劑在制備心血管疾病治療藥物中的應用，所述PCSK9蛋白抑制劑包括編碼融合蛋白的mRNA，所述融合蛋白包括靶向PCSK9蛋白的結構域和降解結構域。

根據本發明的一種優選的實施方式，至少具有以下有益效果：

本發明中的PCSK9蛋白抑制劑中包括有能編碼靶向降解PCSK9蛋白融合蛋白的mRNA，mRNA進入細胞后翻譯成融合蛋白的速度很快，該融合蛋白直接作用于PCSK9蛋白的速度也很快，即該抑制劑的起效速度快于干擾小RNA類抑制劑；且mRNA進入細胞質就能發揮作用，不需要進入細胞核，因此該抑制劑的轉染效率也較高；另外，該抑制劑對基因突變和密碼子簡并性的兼容性更高，不會脫靶；相較于小分子類抑制劑(針對不同目標蛋白的分子結構差異巨大，體內代謝和降解途徑的不可預知性很大)，以mRNA為主要組分的抑制劑，mRNA的體內代謝及降解途徑都十分明確，以該抑制劑為主要成分的心血管疾病治療藥物通過藥監局指定的動物有效性及毒性試驗后，通過Ⅰ期臨床試驗的可能性更高，從而進一步降低藥物研發成本。

其中，所述PCSK9蛋白抑制劑為降解PCSK9蛋白的物質。